Leuci, Stefania (2009) The off-label use of high-dose intravenous immunoglobulins and anti-CD20 monoclonal antibody therapies in patients affected by autoimmune oro- pharyngeal bullous diseases Tutor. [Tesi di dottorato] (Unpublished)

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Item Type: Tesi di dottorato
Uncontrolled Keywords: pemphigus vulgaris,mucous membrane pemphigoid, intravenous immunoglobulin, rituximab
Date Deposited: 01 Dec 2009 12:35
Last Modified: 30 Apr 2014 19:40
URI: http://www.fedoa.unina.it/id/eprint/4230

Abstract

Nei primi anni ’50 le immunoglobuline di tipo G (IgG) purificate da pools di sangue di donatori vennero per la prima volta somministrate a pazienti affetti da immunodeficienze, o per via intramuscolare o sottocutanea a dosaggi pari o inferiori a 100 mg/Kg ogni 3-4 settimane. Ne primi anni ’80, in seguito a significanti cambiamenti industriali nella purificazione e produzione di emoderivati, le IgGs divennero disponibili in formulazioni liquide tali da poter essere somministrate per via infusiva (IVIg), con dosaggi nettamente superiori pari a 400-500 mg/kg per 5 giorni consecutivi. Negli ultimi dieci anni, le IgGs hanno trovato applicazione anche come terapia immunomodulante: ad alte dosi svolgendo un’azione immunosoppressiva ed antiflogistica, così da entrare nei protocolli terapeutici di almeno un centinaio di patologie autoimmuni e infiammatorie sebbene con diversi gradi di evidenza (Ia, Ib, IIa, IIb, III o IV) e diversi gradi di raccomandazione (A, B, C, D), venendo utilizzate o come prima scelta terapeutica o come alternativa per ridurre la tossicità dei protocolli farmacologici tradizionali. Tuttavia la maggioranza delle patologie, per le quali le IgGs hanno dimostrato un certo grado di efficacia clinica, non sono supportate da studi controllati e randomizzati su larga scala, caratterizzati idealmente da un gruppo placebo; ciò non è eticamente possibile perche’ tali malattie sono potenzialmente fatali. Per tale motivo spesso in letteratura scientifica sono molto più spesso presenti “consensus statements” o “expert panels” , in cui gruppi di esperti dell’argomento hanno revisionato la letteratura e ne hanno delineato linee guida anche alla luce di esperienze cliniche personali. Nel vasto gruppo di affezioni in cui le immunoglobuline umane ad alte dosi hanno dimostrato un certo grado di evidenza e/o raccomandazione configurandosi ancora oggi come terapie “off-label”, le malattie bollose ad eziopatogenesi autoimmune (Pemfigo volgare, Pemfigoide delle membrane mucose, Pemfigoide bolloso, Epidermolisi bollosa) ne rappresentano una piccolissima percentuale (III, C). Le IgGs, in questo caso, si sono rivelate essere una terapia efficace e “salva-vita” in casi selezionati di pazienti “non-responders” alle terapie convenzionali corticosteroidee ed immunosoppressive, che presentano gravi effetti collaterali dalle medesime terapie o con anamnesi positiva per patologie concomitanti che controindicano l’uso di steroidi ed immunosoppressori ad alte dosi. Da circa cinque anni, la ricerca clinica internazionale ha evidenziato con sempre maggiore forza che gli anticorpi monoclonali anti linfociti B CD20+ giocano un ruolo essenziale come protocollo terapeutico in pazienti “non responders” alla terapia con IgGs ad alte dosi. Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro i recettori di superficie CD20 presenti sui linfociti B, in principio usato esclusivamente per il trattamento dei linfomi a cellule B CD20+. Studi recenti dimostrano che il RTX induce una deplezione dei linfociti B con susseguente miglioramento clinico in pazienti affetti da Pemfigo volgare. Sebbene il numero dei pazienti trattati sia limitato, i risultati clinici appaiono nettamente differenti tra i due protocolli che prevedono o solo l’utilizzo del RTX o la combinazione di RTX e IVIg, con migliori risultati clinici, una ridotta incidenza di infezioni sistemiche e nessun caso di decesso nei pazienti trattati con l’associazione RTX e IVIg. Una delle spiegazioni alla base di questa differente risposta al trattamento può esistere nella osservazione che il comportamento biologico delle cellule B nei pazienti affetti da linfoma è differente da quello delle stesse cellule nei pazienti affetti da malattie autoimmuni. Nell’ambito della interdisciplinarietà nella gestione dei pazienti affetti da malattie bollose autoimmuni, la medicina orale svolge un ruolo di primo piano nella diagnosi precoce e nel trattamento del Pemfigo volgare e del Pemfigoide delle membrane mucose, in considerazione dell’esordio precoce dei segni di malattia alla mucosa oro-faringea. Da circa quindici anni, il gruppo di Medicina Orale dell’Università Federico II di Napoli è particolarmente orientato sia nella pratica clinica che nella ricerca scientifica alla diagnosi precoce del Pemfigo volgare a localizzazione oro-faringea e del Pemfigoide delle membrane mucose, acquisendo competenze da circa 7 anni anche nella gestione di pazienti “non responders” o con estensione della malattia in sede cutanea. Nel complesso vengono seguiti 120 pazienti, di cui il 10% sottoposti a protocolli terapeutici con IgGs ad alte dosi, con o senza l’associazione di anticorpi monoclonali anti linfociti B (CD20+). Gli scopi di questo lavoro di ricerca si sono concretizzati in sei lavori scientifici, di cui i primi 5 pubblicati su riviste internazionali peer reviewed e l’ultimo accettato ed in attesa di pubblicazione, suddivisi nei capitoli che seguono; i capitoli 1,2,3,4 rappresentano studi di ricerca clinica, in cui è stato applicato ed analizzato il protocollo terapeutico delle IgGs ad alte dosi, pubblicato nel Consensus Statement (2000), su un gruppo di studio di ….pazienti, con particolare riferimento alle variazioni ematochimiche pre e post infusione, all’insorgenza di effetti collaterali, ed alla valutazione del rischio tromboembolico. I capitoli 4 e 5 rappresentano lavori di revisione della letteratura in collaborazione con il Centre of Blistering Diseases, New England Baptist Hospital di Boston diretto dal Prof. Razzaque Ahmed, dove ho trascorso 5 mesi complessivi durante il mio corso di dottorato di ricerca.

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