Russo, Salvatore (2013) La riduzione dopo esercizio fisico della G-protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) predice la sopravvivenza in pazienti con insufficienza cardiaca cronica. [Tesi di dottorato]

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Abstract

L’insufficienza cardiaca (Heart Failure, HF), risultato finale di molteplici forme di patologie cardiache, è una condizione morbosa caratterizzata dalla incapacità del cuore a pompare quantità di sangue sufficiente a soddisfare le esigenze metaboliche dell'organismo ovvero dalla possibilità di farlo solo a discapito di elevate pressioni di riempimento. Nonostante significativi progressi farmacologici, l’insufficienza cardiaca rimane una malattia con prognosi infausta e rappresenta la causa principale di exitus nelle società occidentali [1-3]. Tuttavia, negli ultimi anni il raggiungimento di una maggiore conoscenza e comprensione della patogenesi molecolare dell’HF ha portato all’ identificazione di nuove specifiche entità molecolari che svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo e nella progressione della patologia. In particolare, grazie a studi condotti su cavie geneticamente modificate, incentrati sulle alterazioni molecolari del cuore scompensato, sono stati indentificati nuovi potenziali bersagli terapeutici, attualmente in fasi diverse di approvazione [3,4]. Nella patogenesi dell’insufficienza cardiaca, riveste un ruolo chiave nel mantenimento delle perfomance a breve termine “l’ iperattivazione adrenergica”, benchè nel tempo essa tenda a trasformarsi in un meccanismo sfavorevole. L’ipertono del sistema nervoso simpatico (SNS), associato ad una attivazione neuroormonale generalizzata, determina infatti effetti biologici avversi sui cardiomiociti [5, 6], determinando un danno strutturale d’organo come dilatazione delle camere cardiache, ipertrofia e fibrosi [5]. E’ stato dimostrato che la terapia con β- bloccanti esercita effetti benefici sulla funzione cardiaca e soprattutto, che riduce la morbilità e mortalità correlate allo scompenso cardiaco, grazie all’inibizione dell’azione cardiotossica delle catecolamine, prevenendo il legame di quest’ultime con i recettori β- adrenergici [7, 8]. In particolare, è stato riportato che la terapia a lungo termine con β- bloccanti è in grado di ridurre l’iperattivazione del SNS che si associa allo scompenso cardiaco, sia in modelli sperimentali di HF [9, 10] che nell’uomo [11, 12, 13]. Tuttavia, i meccanismi sottostanti responsabili di tali effetti restano ancora non del tutto identificati. Uno dei percorsi molecolari esplorati più promettenti per l’identificazione di nuovi target terapeutici è stato appunto il ripristino del segnale cardiaco dei recettori β- adrenergici (AR), normalmente alterato nel miocardio scompensato.

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