Noto, Francesco (2025) ANTITUMORAL EFFECT OF IL-33 AND ITS ROLE AS COMBINATORY AGENT WITH DECITABINE (5-AZA-2’-DEOXYCYTIDINE) AGAINST METASTATIC MELANOMA. A MULTIDISCIPLINARY STUDY INVOLVING IN VITRO, IN VIVO AND “ON CHIP” APPROACHES. [Tesi di dottorato]

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• Progettazione di inibitori dell’integrasi dell’HIV-1 dotati di elevata potenza e selettività da impiegare per il trattamento dell’AIDS. (deposited 16 Nov 2009 09:24)
  • ANTITUMORAL EFFECT OF IL-33 AND ITS ROLE AS COMBINATORY AGENT WITH DECITABINE (5-AZA-2’-DEOXYCYTIDINE) AGAINST METASTATIC MELANOMA. A MULTIDISCIPLINARY STUDY INVOLVING IN VITRO, IN VIVO AND “ON CHIP” APPROACHES. (deposited 09 Gen 2026 10:11) [Attualmente visualizzato]

Abstract

Lo scopo di questo studio è di indagare il potenziale sinergico della Decitabina (DAC) agente ipometilante del DNA, combinato con IL-33, citochina con una recente scoperta attività antitumorale e di recruitment immunitario, contro il melanoma metastatico. Nello specifico, abbiamo esplorato come l'azione combinatoria rimodella il microambiente tumorale (TME) e migliora la risposta al blocco PD1 nei topi portatori di melanoma. Abbiamo ulteriormente studiato il meccanismo mediante il quale il DAC induce epigeneticamente l'espressione di IL-33 e che l’asse IL-33/ST2 guida le risposte migratorie immunitarie. Per raggiungere questi obiettivi abbiamo impiegato sistemi in vitro, in vivo e “on chip”. Negli sferoidi delle cellule di melanoma murino e umano, abbiamo studiato le attività antitumorali dirette del DAC da solo o combinato con IL-33. In vivo, abbiamo esplorato i benefici della combinazione DAC/IL-33 nel contrastare la crescita tumorale nei topi trapiantati con cellule di melanoma B16F10. Abbiamo analizzato in che modo il trattamento combinato DAC/IL-33 ha influenzato il reclutamento immunitario (vale a dire, cellule T e eosinofili) nel sito del tumore, l'espressione di PD-1 e il suo potenziale di migliorare la risposta terapeutica al blocco di PD-1. Abbiamo ulteriormente valutato la necessità dell'asse endogeno IL-33/ST2 per la risposta terapeutica in vivo del DAC e l'interazione tra cancro e sistema immunitario utilizzando topi con deficit di ST2 (ST2-/-). In un test di migrazione competitiva dual-TME basato sulla microfluidica, abbiamo valutato la risposta chemiotattica generata da DAC/IL-33 alle cellule della milza di topi WT e ST2-/- naive, nonché nei PBMC umani. Abbiamo anche condotto studi di metilazione per esplorare il controllo epigenetico dell'espressione di IL-33 da parte del DAC nelle cellule di melanoma murino e umano. Infine, per migliorare il potenziale traslazionale di questo progetto, abbiamo utilizzato Organix™, un dispositivo microfluidico avanzato per studiare gli sferoidi del melanoma vascolarizzato all'interno di un microambiente tumorale 3D. Questi contesti sperimentali ci hanno permesso di analizzare gli effetti di questa terapia combinatoria in un modello umano più complesso e riproducibile confermando con maggiore accuratezza l'effetto della combinazione DAC/IL-33 nel reclutamento delle cellule immunitarie all'interno del TME.

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