Belmonte, Stefania (2015) Generazione di modelli murini per lo studio dei processi di tumorigenesi. [Tesi di dottorato]
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| Item Type: | Tesi di dottorato |
|---|---|
| Resource language: | Italiano |
| Title: | Generazione di modelli murini per lo studio dei processi di tumorigenesi |
| Creators: | Creators Email Belmonte, Stefania stefania.belmonte2013@gmail.com |
| Date: | 30 March 2015 |
| Number of Pages: | 75 |
| Institution: | Università degli Studi di Napoli Federico II |
| Department: | Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche |
| Scuola di dottorato: | Scienze veterinarie per la produzione e la sanità |
| Dottorato: | Organismi modello nella ricerca biomedica e veterinaria |
| Ciclo di dottorato: | 27 |
| Coordinatore del Corso di dottorato: | nome email De Girolamo, Paolo degirola@unina.it |
| Tutor: | nome email Viglietto, Giuseppe UNSPECIFIED |
| Date: | 30 March 2015 |
| Number of Pages: | 75 |
| Keywords: | AKT1-E17K, Knock-in condizionale AKT1-E17K, AKT1 oncogene |
| Settori scientifico-disciplinari del MIUR: | Area 05 - Scienze biologiche > BIO/17 - Istologia Area 05 - Scienze biologiche > BIO/18 - Genetica |
| Date Deposited: | 10 Apr 2015 05:47 |
| Last Modified: | 24 Sep 2015 13:13 |
| URI: | http://www.fedoa.unina.it/id/eprint/10246 |
| DOI: | 10.6092/UNINA/FEDOA/10246 |
Collection description
Il cancro al polmone è la principale causa di morte per cancro sia negli uomini che nelle donne, con più di un milione di decessi all'anno. Recentemente, è stata identificata una mutazione attivante di AKT1 in diversi tumori. La mutazione è causata dalla transizione G>A del nucleotide 49 esone 4. Tale mutazione comporta la sostituzione amminoacidica di un acido glutammico (E, residuo acido) con una lisina (K, residuo basico) in posizione 17 (E17K). La forma AKT1-E17K determina un cambio conformazionale del dominio PH favorendo cosi la traslocazione di AKT1 in membrana e, di conseguenza, un incremento dell'attività chinasica. In particolare la mutazione è stata identificata nel cancro alla mammella (8%), colon retto (6 %) e ovaio (2%). Nel cancro polmonare questa mutazione è stata riportata con una frequenza compresa tra 0.6-2%. Il suo ruolo nello sviluppo del cancro al polmone resta ancora controverso. Nello studio descritto sono state valutate le proprietà oncogeniche del mutante Akt1-E17K attraverso la generazione di un ceppo murino knock-in condizionale in cui il mutante Akt1 E17K è sotto il controllo del locus Rosa 26. Dati ottenuti in vitro dimostrano che la forma mutata di Akt1 è capace di trasformare cellule epiteliali polmonari umane in vitro. Nel modello murino generato (R26-Akt1 E17K) abbiamo verificato: che l'induzione di espressione del mutante di Akt1 nell'epitelio polmonare induce ad alta frequenza la presenza di iperplasia moderata o grave dei bronchi e/o dei bronchioli terminali. A lungo termine, sebbene a bassa frequenza, le lesioni iperplastiche progrediscono in carcinoma. L'attivazione del pathway di Akt può essere considerato un evento precoce che poi successivamente favorisce la progressione tumorale. Inoltre il mutante è in grado di cooperare con mutazioni di Kras indotte da un carcinogeno chimico (l'uretano). AKT1-E17K è da considerarsi un oncogene che può trasformare le cellule epiteliali polmonari ed avviare processi di tumorigenesi nel polmone in vivo. La bassa frequenza di mutazioni Akt1 nei pazienti affetti da cancro al polmone (0,5-2%) potrebbe essere spiegata proprio dal fatto che la sua potenza oncogenica valutata nel ceppo R26 è apparentemente più debole di quella di altri oncogeni che agiscono nel polmone come i mutanti di EGFR , KRAS o PIK3CA.
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