Del Giudice, Carmine (2015) SM13 regola l'interazione MDM2 – P53: effetti sul cancro e sul danno vascolare. [Tesi di dottorato]

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Tipologia del documento: Tesi di dottorato
Lingua: Italiano
Titolo: SM13 regola l'interazione MDM2 – P53: effetti sul cancro e sul danno vascolare
Autori:
AutoreEmail
Del Giudice, Carminedelgiudicec@gmail.com
Data: 31 Marzo 2015
Numero di pagine: 56
Istituzione: Università degli Studi di Napoli Federico II
Dipartimento: Scienze Biomediche Avanzate
Scuola di dottorato: Medicina clinica e sperimentale
Dottorato: Fisiopatologia clinica e medicina sperimentale
Ciclo di dottorato: 27
Coordinatore del Corso di dottorato:
nomeemail
Marone, Giannigianni.marone@unina.it
Tutor:
nomeemail
Trimarco, Bruno[non definito]
Data: 31 Marzo 2015
Numero di pagine: 56
Parole chiave: p53;MDM2;apoptosi;cancro;danno carotideo
Settori scientifico-disciplinari del MIUR: Area 06 - Scienze mediche > MED/11 - Malattie dell'apparato cardiovascolare
Depositato il: 08 Apr 2015 12:22
Ultima modifica: 01 Ott 2015 17:26
URI: http://www.fedoa.unina.it/id/eprint/10388
DOI: 10.6092/UNINA/FEDOA/10388

Abstract

Background: p53 è un noto soppressore tumorale che agisce regolando l'apoptosi in risposta al danno cellulare, regolando diversi meccanismi all'interno della cellula, come l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi mitocondriale indipendentemente dalla sua attività trascrizionale. Recentemente sono stati sintetizzati due nuovi composti (ISA27 e SM13), che bloccano l'interazione MDM2-p53 e sono in grado di indurre apoptosi in cellule tumorali p53 wild-type (wt). Inoltre è noto che p53 è attivo nelle lesioni iperplastiche vascolari, nelle quali induce l'apoptosi delle cellule muscolari lisce (VSMC). Lo scopo di questo studio è stato quello di verificare l'efficacia di questi composti in tumori generati da una forma mutata del gene p53 senza attività trascrizionale (p53mt), e se p53 possa essere un target terapeutico per il trattamento di malattie vascolari, alla base delle quali vi è una iperproliferazione delle cellule vascolari lisce. Metodi: in vitro è stata valutata l'efficacia dei peptidi in linee cellulari tumorali con il gene p53wt, p53 mutato (p53mt) e p53 knock out (p53ko), e nella linea cellulare VSMC. Lo studio in vivo è stato eseguito in topi nudi Balb/c. Risultati: Sia ISA27 che SM13 riducono la proliferazione cellulare ed inducono apoptosi in vitro in cellule p53wt e p53mt, suggerendo che il meccanismo d'azione è p53 dipendente, non avendo alcun effetto nella linea tumorale p53ko, ma è indipendente dall'attività trascrizionale di p53. In vivo, ISA27 e SM13 inducono morte cellulare in maniera dose dipendente attraverso l'attivazione della via apoptotica mitocondriale. In partiolare SM13 è più efficace di ISA27 nel ridurre la crescita del tumore. Nelle VSMC, il trattamento con SM13 è risultato efficace nel ridurre l'interazione p53/MDM2 ed aumentare i livelli di p53. Inoltre, in queste cellule SM13 inibisce la proliferazione cellulare e la sintesi del DNA ed è in grado in vitro, di indurre apoptosi p53 – dipendente. Conclusione: Il nostro studio propone SM13 come composto anti-tumorale da utilizzare per il trattamento di tumori p53 dipendenti, anche in assenza di attività trascrizionale p53, e dimostra l'efficacia di SM13 nel ridurre la proliferazione delle VSMC, attraverso l'attivazione di un pathway apoptotico p53-dipendente, suggerendo il suo impiego in malattie vascolari iperproliferative, quali aterosclerosi e restenosi.

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