Del Giudice, Carmine (2015) SM13 regola l'interazione MDM2 – P53: effetti sul cancro e sul danno vascolare. [Tesi di dottorato]
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| Item Type: | Tesi di dottorato |
|---|---|
| Resource language: | Italiano |
| Title: | SM13 regola l'interazione MDM2 – P53: effetti sul cancro e sul danno vascolare |
| Creators: | Creators Email Del Giudice, Carmine delgiudicec@gmail.com |
| Date: | 31 March 2015 |
| Number of Pages: | 56 |
| Institution: | Università degli Studi di Napoli Federico II |
| Department: | Scienze Biomediche Avanzate |
| Scuola di dottorato: | Medicina clinica e sperimentale |
| Dottorato: | Fisiopatologia clinica e medicina sperimentale |
| Ciclo di dottorato: | 27 |
| Coordinatore del Corso di dottorato: | nome email Marone, Gianni gianni.marone@unina.it |
| Tutor: | nome email Trimarco, Bruno UNSPECIFIED |
| Date: | 31 March 2015 |
| Number of Pages: | 56 |
| Keywords: | p53;MDM2;apoptosi;cancro;danno carotideo |
| Settori scientifico-disciplinari del MIUR: | Area 06 - Scienze mediche > MED/11 - Malattie dell'apparato cardiovascolare |
| Date Deposited: | 08 Apr 2015 12:22 |
| Last Modified: | 01 Oct 2015 17:26 |
| URI: | http://www.fedoa.unina.it/id/eprint/10388 |
| DOI: | 10.6092/UNINA/FEDOA/10388 |
Collection description
Background: p53 è un noto soppressore tumorale che agisce regolando l'apoptosi in risposta al danno cellulare, regolando diversi meccanismi all'interno della cellula, come l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi mitocondriale indipendentemente dalla sua attività trascrizionale. Recentemente sono stati sintetizzati due nuovi composti (ISA27 e SM13), che bloccano l'interazione MDM2-p53 e sono in grado di indurre apoptosi in cellule tumorali p53 wild-type (wt). Inoltre è noto che p53 è attivo nelle lesioni iperplastiche vascolari, nelle quali induce l'apoptosi delle cellule muscolari lisce (VSMC). Lo scopo di questo studio è stato quello di verificare l'efficacia di questi composti in tumori generati da una forma mutata del gene p53 senza attività trascrizionale (p53mt), e se p53 possa essere un target terapeutico per il trattamento di malattie vascolari, alla base delle quali vi è una iperproliferazione delle cellule vascolari lisce. Metodi: in vitro è stata valutata l'efficacia dei peptidi in linee cellulari tumorali con il gene p53wt, p53 mutato (p53mt) e p53 knock out (p53ko), e nella linea cellulare VSMC. Lo studio in vivo è stato eseguito in topi nudi Balb/c. Risultati: Sia ISA27 che SM13 riducono la proliferazione cellulare ed inducono apoptosi in vitro in cellule p53wt e p53mt, suggerendo che il meccanismo d'azione è p53 dipendente, non avendo alcun effetto nella linea tumorale p53ko, ma è indipendente dall'attività trascrizionale di p53. In vivo, ISA27 e SM13 inducono morte cellulare in maniera dose dipendente attraverso l'attivazione della via apoptotica mitocondriale. In partiolare SM13 è più efficace di ISA27 nel ridurre la crescita del tumore. Nelle VSMC, il trattamento con SM13 è risultato efficace nel ridurre l'interazione p53/MDM2 ed aumentare i livelli di p53. Inoltre, in queste cellule SM13 inibisce la proliferazione cellulare e la sintesi del DNA ed è in grado in vitro, di indurre apoptosi p53 – dipendente. Conclusione: Il nostro studio propone SM13 come composto anti-tumorale da utilizzare per il trattamento di tumori p53 dipendenti, anche in assenza di attività trascrizionale p53, e dimostra l'efficacia di SM13 nel ridurre la proliferazione delle VSMC, attraverso l'attivazione di un pathway apoptotico p53-dipendente, suggerendo il suo impiego in malattie vascolari iperproliferative, quali aterosclerosi e restenosi.
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