Cappuccio, Gerarda (2020) Sequenziamento dell’esoma in pazienti pediatrici con malattia senza diagnosi. [Tesi di dottorato]

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Item Type: Tesi di dottorato
Lingua: Italiano
Title: Sequenziamento dell’esoma in pazienti pediatrici con malattia senza diagnosi
Creators:
CreatorsEmail
Cappuccio, Gerardagerardacappuccio@gmail.com
Date: 5 March 2020
Number of Pages: 69
Institution: Università degli Studi di Napoli Federico II
Department: Scienze Mediche Traslazionali
Dottorato: Medicina clinica e sperimentale
Ciclo di dottorato: 32
Coordinatore del Corso di dottorato:
nomeemail
Beguinot, Francescobeguino@unina.it
Tutor:
nomeemail
Brunetti-Pierri, NicolaUNSPECIFIED
Date: 5 March 2020
Number of Pages: 69
Uncontrolled Keywords: Esoma, sequenziamento di nuova generazione, nuovi geni-malattia, malattie senza diagnosi
Settori scientifico-disciplinari del MIUR: Area 06 - Scienze mediche > MED/38 - Pediatria generale e specialistica
Date Deposited: 26 Mar 2020 12:16
Last Modified: 17 Nov 2021 10:23
URI: http://www.fedoa.unina.it/id/eprint/13011

Abstract

Introduzione ed obiettivi. Dall’aprile 2016, la sezione di Pediatria dell’AOU Federico II partecipa al Telethon Undiagnosed Program (TUDP) che ha l’obiettivo di raggiungere una diagnosi molecolare in pazienti pediatrici con malattie genetiche senza diagnosi attraverso il sequenziamento dell’intero esoma (WES). Il programma ha arruolato pazienti senza diagnosi attraverso una rete nazionale di centri pediatrici. I pazienti con malattie genetiche senza diagnosi sono stati sottoposti a valutazione clinica ed i casi selezionati sono stati discussi in riunioni plenarie con altri clinici partecipanti al TUDP. I casi selezionati sono stati classificati in base a criteri predefiniti, come la severità della malattia e l’assenza di diagnosi nonostante estensive valutazioni diagnostiche. I trio (genitori più paziente) sono stati analizzati mediante WES ed in alcuni casi con sequenziamento dell’intero genoma. Le varianti candidate sono state filtrate in base alla modalità di trasmissione, alla frequenza nei controlli normali ed alle predizioni del loro effetto sulla funzione delle proteine. In casi selezionati le varianti candidate sono state valutate mediante studi funzionali per dimostrarne la patogenicità. I risultati sono stati condivisi con altri centri internazionali coinvolti in programmi simili di malattie senza diagnosi. Risultati. Dei 153 casi arruolati, 125 hanno completato il WES e l’intero processo di analisi. In 56 famiglie, sono state rilevate varianti causative ed in 10 casi sono state identificate varianti candidate. I geni che interessano più casi includono ADNP, ASXL3, DDX3X, GRIN1 e GRIN2B. 16 pazienti hanno mostrato un fenotipo più esteso o più severo rispetto a quanto riportato in letteratura (NMNAT1, SMARCA2, WDR81, KARS, DST, RAB3GAP1 e ATP6V1B2) portando al riconoscimento di condizioni alleliche. Inoltre, abbiamo identificato nuovi geni-malattia, come POLR2A, DHX37, SMPD4, RAB10 e B4GALT5. Nel complesso, il tasso diagnostico del WES è stato del 48%, che è lievemente superiore rispetto a quello riportato in altri studi della letteratura. Questo più alto tasso diagnostico è probabilmente dovuto a criteri più stringenti per l’arruolamento nel TUDP dei pazienti con malattia senza diagnosi. Conclusioni: Il WES ha permesso l’espansione di fenotipi di malattie già conosciute ma ha anche portato alla scoperta di nuovi geni-malattia.

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