Gentile, Alessandra (2020) Dismetabolie mitocondriali:3,5-diiodo-L-tironina e proteina disaccoppiante-3. [Tesi di dottorato]

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I mitocondri svolgono un ruolo chiave nel controllo del metabolismo energetico e alterazioni della loro funzionalità sono frequentemente associate all’insorgenza e alla progressione di disordini metabolici tra cui obesità, steatosi epatica e insulino-resistenza. Identificare fattori in grado di attivare la funzionalità mitocondriale e comprendere il ruolo di proteine in grado di regolarla è di fondamentale importanza per progettare nuovi farmaci e individuare nuovi bersagli per lo sviluppo di terapie mirate a i) ripristinare una corretta funzionalità mitocondriale e ii) migliorare l'esito di patologie caratterizzate proprio da disfunzionalità mitocondriale. In questo ambito si inseriscono le ricerche riportate nella presente tesi incentrate su due aspetti principali,quali: - Gli effetti esercitati dalla 3,5-diiodo-l-tironina (3,5-T2) a livello mitocondriale - Il coinvolgimento della proteina mitocondriale disaccoppiante 3 (UCP3) nell’omeostasi metabolica. Per quanto riguarda il primo aspetto, negli ultimi anni molti studi hanno messo in evidenza che il controllo del metabolismo energetico da parte della tiroide non è dovuto solo all’ormone T3,ma anche ad altre iodotironine, tra cui 3,5-T2. Quest’ultima nel ratto, è in grado di stimolare processi che contrastano l’accumulo di adiposità indotto da una dieta iperlipidica, attraverso l’incremento dell’utilizzo degli acidi grassi come substrati metabolici e l’aumento della spesa energetica dell’animale. 3,5-T2, inoltre, contrasta l’insorgenza delle patologie dismetaboliche associate ad un accumulo di lipidi nei tessuti, quali insulino-resistenza e steatosi epatica. Parte degli effetti indotti dalla iodotironina sono il risultato della sua capacità di stimolare la funzionalità dei mitocondri, che rappresentano un importante bersaglio cellulare. I meccanismi molecolari che sottendono gli effetti di tale iodotironina a livello mitocondriale sono solo parzialmente noti, e gli studi svolti durante il dottorato di ricerca hanno contribuito a chiarirli. La comparazione degli effetti indotti da 3,5-T2 con quelli indotti da T3 ha permesso di evidenziare che entrambe le iodotironine attivano le vie respiratorie mitocondriali associate al complesso II o alla G3PDH, ma che gli effetti della T3 sono molto più pronunciati. Al contrario di 3,5-T2, T3 incrementa anche l’attività delle vie respiratorie associate al complesso I, rende inefficiente la fosforilazione ossidativa attraverso il processo noto come “proton leak”, incrementa i livelli dei complessi respiratori mitocondriali e la loro organizzazione in supercomplessi. Nella loro globalità, i dati ottenuti indicano che 3,5-T2 e T3 condividono solo alcuni dei loro effetti a livello mitocondriale e che i meccanismi molecolari che li sottendono variano sostanzialmente: 3,5-T2, influenzando le proprietà cinetiche di specifiche vie respiratorie mitocondriali, sarebbe coinvolta nel mediare una risposta rapida dell'organello alle variazioni delle richieste energetiche cellulari, mentre T3, incrementando i livelli proteici dei complessi respiratori mitocondriali e favorendone l’organizzazione in supercomplessi, indurrebbe una risposta più lenta, prolungata e più sostenuta dell'organello. Per quanto concerne il secondo aspetto degli studi affrontati durante il dottorato di ricerca, finalizzati ad individuare se e come UCP3 potesse influenzare l’omeostasi energetica, si è scelto di avvalersi di topi privi di UCP3 stabulati alla temperatura di termoneutralità come modello animale. I risultati ottenuti indicano che l’assenza di UCP3 ha un profondo impatto sui mitocondri e sulla fisiologia dei vari tessuti in cui è espressa e che contribuiscono all’omeostasi energetica.In particolare, l’assenza di UCP3 riduce significativamente la velocità metabolica a riposo, la spesa energetica a riposo, l’intake energetico e l’utilizzo di lipidi come substrati metabolici.Nei topi KO l’ossidazione dei grassi a livello mitocondriale nel muscolo e nel BAT risulta diminuita; inoltre la capacità del tessuto adiposo bianco (WATg) di immagazzinare trigliceridi è compromessa e la lipolisi risulta incrementata. L’aumento del rilascio di acidi grassi nel torrente ematico da parte del WATg, non compensato da un’adeguata ossidazione degli stessi nel muscolo e nel BAT, ne ha comportato l’accumulo nei tessuti “magri”, quali il fegato e il muscolo. Nel complesso, le ricerche svolte durante il dottorato di ricerca hanno permesso di individuare in UCP3 un componente molecolare che regola la funzionalità di mitocondri dei diversi tessuti in cui è espressa, ognuno dei quali contribuisce in modo specifico all’omeostasi energetica sistemica. Esse permettono di considerare UCP3 un possibile target terapeutico per lo sviluppo di nuovi farmaci diretti a livello mitocondriale, al fine di contrastare le patologie dismetaboliche.

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