Fasciolo, Gianluca (2022) Relazione tra Insulino-Resistenza e Ipertiroidismo: Ruolo delle specie reattive dell'ossigeno. [Tesi di dottorato]

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Abstract

Le specie reattive dell’ossigeno esercitano sugli organismi viventi effetti che dipendono dalla loro concentrazione, esse, in altre parole, si comportano da agenti ormetici in grado di esercitare effetti dose dipendente. A basse concentrazioni sono coinvolte in molteplici processi fisiologici, tra cui il controllo della ventilazione polmonare, la regolazione della massa degli eritrociti, la regolazione di risposte geniche. Quando la loro concentrazione aumenta esercitano effetti che possono essere dannosi per le cellule poiché sono in grado di danneggiare tutte le macromolecole biologiche ossidandole e questo può determinare disfunzioni cellulari. Per difendersi dagli effetti dannosi delle ROS tutte le cellule degli organismi aerobici sono equipaggiate con un complesso sistema di difesa antiossidante. Allorché la produzione di ROS aumenta e/o il sistema di difesa antiossidante risulta meno efficiente, le macromolecole danneggiate ossidativamente si accumulano e tale condizione è definita stress ossidativo. Lo stress ossidativo si riscontra in stati fisiologici, per esempio durante l’attività fisica, ma anche in diversi stati patologici e sembra anche essere causa o concausa delle patologie. Tra le situazioni in cui si verifica stress ossidativo vi è l’alterazione della sensibilità tessutale all’insulina, condizione nota come insulino resistenza (IR). Non è finora noto se l’IR possa essere causata anche dallo stress ossidativo o se lo stress ossidativo rappresenti un epifenomeno che si accompagna a tale alterazione. Studi in vitro suggeriscono che le ROS possono attivare dei fattori, in particolare alcune serine treonina chinasi come la c-Jun NH2 terminal kinase, che sembrerebbero alterare la via di segnalazione insulinica. Per verificare il ruolo delle ROS nell’insorgenza dell’insulino resistenza in vivo abbiamo utilizzato come modello di stress ossidativo il ratto ipertiroideo. È noto, infatti, che l’ipertiroidismo è associato con un’alterazione dello stato redox nei tessuti bersaglio dell’ormone che determina un accumulo di macromolecole danneggiate ossidativamente e, quindi, l’insorgenza di stress ossidativo. Inoltre, è anche noto che l’ipertiroidismo può essere associato con una particolare forma di diabete, detto diabete tiroideo. Abbiamo studiato se l’induzione sperimentale dell’ipertiroidismo provochi insulino resistenza e se la somministrazione di un antiossidante, la vitamina E, oltre a ridurre il livello di stress ossidativo, riduca o prevenga l’insulino resistenza. I nostri risultati indicano che nei ratti resi sperimentalmente ipertiroidei insorge una condizione di insulino resistenza, come dimostrato dalle alterazioni della glicemia e dell’insulinemia in seguito a carico di glucosio. Tale condizione è associata all’aumento dei markers di stress ossidativo a livello del tessuto epatico e muscolare e dalla riduzione della sensibilità all’insulina in tali tessuti. Inoltre, per comprendere il meccanismo dell’alterazione della sensibilità all’insulina abbiamo valutato l’attivazione di JNK la quale può interferire con la via di segnalazione attivata dall’insulina. Il trattamento con vitamina E attenua le alterazioni osservate negli animali ipertiroidei, confermando il ruolo in vivo delle ROS nell’insorgenza dell’insulino resistenza negli animali resi sperimentalmente ipertiroidei.

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