Barba, Livia (2023) Thyroid carcinoma and environment: a multicentric study on a possible eziopathogenic role of endocrine disruptor chemicals and overweight. [Tesi di dottorato]

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Abstract

Premessa: L'incidenza del carcinoma differenziato della tiroide (DTC) è in continuo aumento. Questa tendenza coinvolge non solo i microcarcinomi, ma tumori di tutte le dimensioni, e l'evidenza che non sia stato raggiunto un plateau nonostante l'uso a lungo termine di procedure diagnostiche sensibili, suggerisce che l'aumento dell'incidenza di DTC non possa essere attribuibile solo all'uso diffuso dell'ecografia, lasciando spazio all'ipotesi di un ruolo eziologico da parte dell’inquinamento e dello stile di vita. Questa ipotesi è stata recentemente rafforzata dall'osservazione che l'aumento dell'incidenza coinvolge principalmente DTC con mutazioni BRAF e RAS, che sembrano ricorrer più frequentemente in aree chimicamente inquinate. Le sostanze chimiche che alterano il sistema endocrino (EDC) sono composti esogeni, utilizzati per produrre materiali plastici, imballaggi alimentari e articoli per la cura personale, piuttosto persistenti nell'ambiente ed ampiamente assorbiti dall'uomo che compromettono la funzione del sistema endocrino. La tiroide è un bersaglio delle EDC, che possono influenzare sia il metabolismo che il trasporto degli ormoni tiroidei o la loro attività trascrizionale. Ad oggi, l'esposizione agli inquinanti ambientali è stata associata a compromissione del profilo ormonale tiroideo e a malattia autoimmune della tiroide, ma i dati sull'attività cancerogena nella tiroide umana sono scarsi. L'obesità ed il sovrappeso sono patologie multifattoriali che aumentano il rischio di insorgenza di malattie cardiovascolari, diabete ed alcuni tipi di cancro. Il tessuto adiposo sembrerebbe produrre diverse molecole creando un microambiente infiammatorio cronico responsabile del danno al DNA, alla base della proliferazione tumorale. Obiettivi: Si tratta di uno studio trasversale analitico multicentrico (Università Sapienza di Roma ed Università Federico II di Napoli) che valuta l'esposizione chimica, lo stile di vita e la diagnosi di cancro alla tiroide in pazienti affetti da noduli tiroidei sottoposti a FNA. Lo scopo del presente studio è valutare se l'esposizione agli EDC e/o lo stile di vita siano associati all'incidenza di DTC. Pazienti, materiali e metodi Da maggio 2019 a febbraio 2021 abbiamo arruolato e sottoposto a FNA, ed eventuale test molecolare, pazienti consecutivi affetti da noduli tiroidei in eutiroidismo con caratteristiche ecografiche di rischio per tumori tiroidei secondo le linee guida ATA, ricoverati presso le Cliniche di Endocrinologia del Dipartimento di Medicina Sperimentale della Sapienza Università di Roma e del Dipartimento di Medicina dell'Università Federico II di Napoli. Criteri di inclusione: a) età ≥18 anni, b) citologia tiroidea coerente con tumore tiroideo o nodulo benigno (categorie TIR2-TIR5 SIAPEC ), c) gestione clinica, compresa la chirurgia (quando eseguita), interamente eseguita in uno dei centri coinvolti, d) eutiroidismo. Criteri di esclusione: a) citologia inconcludente (TIR1 categoria SIAPEC), b) caratteristiche cliniche e/o citologiche e/o istologiche coerenti con il carcinoma midollare della tiroide, c) tiroidite. I campioni citologici sono stati valutati presso le Unità di Citopatologia dell'Università Federico II e della Sapienza e classificati secondo i sistemi SIAPEC (SIAPEC 2014). Tutti i pazienti con categorie citologiche TIR3A mutatu,TIR3B, TIR4 e TIR5 sono stati indirizzati alla chirurgia (±trattamento con iodio radioattivo secondo le linee guida) con esame patologico e definizione delle caratteristiche clinicopatologiche. I pazienti con categoria citologica TIR3A sono stati sottoposti a ulteriore FNAC entro 6 mesi e poi sono stati seguiti o indirizzati alla chirurgia secondo l'ultimo FNAC. I pazienti con categoria citologica TIR2 sono stati seguiti o operati secondo le raccomandazioni del medico e le loro preferenze. Il rischio di DTC e danno genetico tiroideo-specifico correlato alle EDC è stato stratificato per categoria di citologia tiroidea e per fattori dimostrati/sospettati di essere coinvolti nella tumorigenesi tiroidea o che influenzano il grado di contaminazione ambientale: età, sesso, peso, altezza, indice di massa corporea (BMI), livello di istruzione, zona giorno (tempo trascorso da quando vi vive), presenza di aree industriali, discariche di rifiuti (legali o illegali), occupazione attuale e precedente, storia di malattie parentali, profili degli ormoni tiroidei, stato di fumatore (attuale / ex fumatore / mai), consumo di alcol, tipo (alimenti industriali / alimenti biologici) e frequenza degli alimenti consumati durante una settimana standard (più o meno tre volte alla settimana), Attività fisica (sì/no). La titolazione degli EDCs è stata effettuata presso i laboratori di Farmacia dell’Università Federico II di Napoli, così come le indagini molecolari su preleivo citologico sono state centralizzate e condotte dai biotecnologi del servizio di Citopatologia della nostra azienda. Risultati: Nello studio sono stati arruolati 201 pazienti consecutivi;11 sono stati esclusi a causa di citologia indeterminata.Pertanto,la popolazione definita comprendeva 190 soggetti, 138 femmine e 52 maschi, con età 52,89±13,94 anni (media±DS). Il 51,3% dei pazienti era in sovrappeso/obeso (BMI 25-30 kg/m2 in 69 soggetti; BMI> 30 kg/m2 in 28 soggetti). Tra gli EDC analizzati, abbiamo trovato l'esposizione al BPAF nel 24,7% (47 pz) e l'esposizione al DEHP nell'85,3% (162 pz) dei soggetti della popolazione complessiva, con una concentrazione sierica mediana di 7,23 ng / mL (range 0,02-21,66) e 29,54 ng / mL (range 0,81-1027,95), rispettivamente. Secondo le categorie citologiche, 15 dei 24 pazienti sottoposti a tiroidectomia avevano DTC. Tre soggetti del gruppo B hanno rifiutato l'intervento chirurgico, due hanno scelto per la sorveglianza attiva e uno per l'ablazione con radiofrequenza. La prevalenza di soggetti obesi era più alta nel gruppo B rispetto al gruppo A (33,3% vs 11,7%, p<0,007); così come BMI media±DS (27,6±5,3 vs 25,1±4,7 kg/m2; p<0,013). La prevalenza dell'obesità viscerale, valutata come WC al di sopra dell'intervallo di riferimento per il sesso, era più alta nel gruppo B rispetto al gruppo A (61,5% vs 35%, p<0,016), così come la media WC±DS (94,8±16,5 vs 86,8±13,0 cm; p = 0,06). La prevalenza dell'esposizione al BPAF è stata più alta nel gruppo A rispetto al gruppo B (27,6% vs 7,4%; p=0,04). Sono stati trovati dati analoghi per la contaminazione da DEHP (86,5% vs 77,7%; p = 1,0 rispettivamente nel gruppo A e B), sebbene con una differenza statistica non significativa. Al T-test per campioni indipendenti, le concentrazioni di DEHP nei due gruppi non erano significativamente diverse (27,5±88,3 nel gruppo A vs 13,9±34,4 nel gruppo B, p = 0,4). All'analisi ROC, non è stato possibile identificare una concentrazione sierica di DEHP in grado di differenziare significativamente i pazienti con citologia a basso rischio da quelli a rischio di cancro. All'analisi univariata, il genere maschile (OR 2,46, IC 95% 1,06-5,69, p = 0,035), BMI (OR 3,1, IC 95% 1,26-7,86, p = 0,014) e WC (OR 2,9, IC 95% 1,25-6,91, p = 0,013) erano significativamente associati alla citologia del rischio tumorale. I risultati dell'analisi multivariata hanno mostrato un'associazione statisticamente significativa della citologia del rischio tumorale con il genere (OR 2,7, IC 95% 1,13-6,47, p = 0,025) e WC (OR 2,9, IC 95% 1,24-7,03, p = 0,014), ma non con BMI (OR 2,2, IC 95% 0,82-5,92, p = 0,12). È stata eseguita un'analisi di sottogruppo in pazienti sottoposti a intervento chirurgico (24 tiroidectomia: 8 gozzi, 16 DTC): non sono state osservate differenze statisticamente significative per BMI, WC, concentrazione di DEHP e concentrazione di BPA. In questi ultimi campioni non sono state scoperte mutazioni somatiche. Conclusioni: Il nostro studio riporta un'associazione significativa tra grasso viscerale e rischio di carcinoma tiroideo differenziato in pazienti con gozzo nodulare. Non sono emersi dati statisticamente significativi sull'esposizione agli EDC e sull'incidenza del cancro alla tiroide. Saranno necessari ulteriori studi per valutare questa associazione

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