Gigante, Bruno (2006) Analisi del ruolo delle varianti geniche del recettore della trombina nella patogenesi della cardiopatia ischemica in pazienti ipertesi. [Tesi di dottorato] (Unpublished)

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Item Type: Tesi di dottorato
Date Deposited: 11 Jun 2008
Last Modified: 30 Apr 2014 19:30
URI: http://www.fedoa.unina.it/id/eprint/2348

Abstract

La progressione delle lesioni aterosclerotiche che sottende le manifestazioni cliniche della cardiopatia ischemica (CI) dipende da un predisposizione genetica individuale, dalla presenza di ipertensione arteriosa, diabete mellito, ipercolesterolemia e dallo stile di vita del singolo individuo. La perdita dell’integrità strutturale e funzionale della superficie endoteliale rappresenta una condizione predisponente alla formazione di lesioni aterosclerotiche e promuove fortemente l’insorgenza di eventi cardiaci maggiori. Di recente, dati ottenuti in modelli animali ed in vitro, hanno dimostrato che il recettore della trombina PAR-1 è uno dei geni coinvolti nella regolazione della funzione endoteliale; il suo ruolo però nella patogenesi delle malattie aterotrombotiche dell’ uomo è scarsamente conosciuto. Lo scopo di questo studio è stato di analizzare attraverso un approccio integrato, genetico e biologico, il ruolo di varianti geniche del recettore della trombina nell’insorgenza della cardiopatia ischemica in pazienti ipertesi. 1610 pazienti afferenti all’Ambulatorio per la Diagnosi e la Cura dell’Ipertensione Arteriosa e della Cardiopatia Ischemica del Dipartimento di Medicina Clinica Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche dell’ Università Federico II di Napoli sono stati divisi in due gruppi in base alla presenza (n=564) o assenza (n=1046) di evidenza clinico-strumentale di CI. Abbiamo amplificato ed analizzato 5 varianti alleliche del recettore localizzate nella regione del promotore (n=2, -1738 G/A e -506D/I) e nell’ introne (n=3, 2860G/A, 2930T/C and 9113C/A). -506D/I è stata amplificata con metodiche tradizionali, mentre -1738 G/A, 2860G/A, 2930T/C e 9113C/A mediante Dynamic Allele Specific Hybridization (DASH). L’analisi del rischio relativo (OR) di CI conferito da ognuna di queste varianti è stata condotta considerando le varianti alleliche ad ognuno di questi loci singolarmente ed in base alle configurazioni aplotipiche osservate in questa popolazione in un analisi univariata e dopo correzione per la presenza degli altri fattori di rischio (multivariata). Il ruolo delle due varianti -506D e -506I sull’ attività del promotore è stata studiata 4 in cellule endoteliali umane mediante saggio di luciferasi in condizioni basali e dopo induzione di ipossia. L’ analisi delle varianti alleliche ha dimostrato che la presenza di due varianti alleliche I, al locus - 506, e C, al locus 2930, si associava ad un aumento del rischio relativo (OR) di CI in questa popolazione. In particolare, in pazienti con genotipo DI+II vs DD, l’ OR di CI era pari a 1.68 (95% CI: 1.36-2.09) e a 1.77 (95% CI: 1.41-2.22) all’analisi uni e multivariata e, in pazienti II verso pazienti DD+DI, a 2.40 (95% CI:1.61-3.58) e a 2.68 (1.76-4.08), all’analisi uni e multivariata. L’ allele C in pazienti CC verso pazienti TT+TC si associava ad un aumento del rischio di CI di 1.62 (1.04-2.53) e di 1.63 (1.03-2.60), all’ analisi uni e multivariata. Questa osservazione veniva confermata dall’analisi del rischio relativo conferito dagli aplotipi caratterizzati dalla presenza di queste due varianti alleliche. Di contro, la presenza delle varianti alleliche D e T , agli stessi loci, è di più frequente riscontro negli aplotipi generati nel gruppo di controllo. Dal punto di vista biologico, la presenza della variante D si associava ad un significativo aumento dell’attività del promotore dopo esposizione a 6 ed 8 ore di ipossia (p<0.05 verso le condizioni basali), mentre la presenza della variante I si associava ad una mancata induzione dell’ attività del promotore in risposta ad uno stimolo ipossico di uguale durata In conclusione, i nostri risultati supportano l’ipotesi che il recettore della trombina svolga un ruolo importante nella patogenesi della cardiopatia ischemica nei pazienti ipertesi. Difatti l’ analisi genetica di 5 varianti alleliche ha individuato 2 alleli che si associano ad un aumentato rischio di CI in questa popolazione sia singolarmente che nel contesto di un aplotipo. Allo stesso tempo la variante allelica -506I che si associa ad un aumentato rischio di CI sembra avere un ruolo biologico comportante nella regolazione dell’ attività del promotore in risposta a stimoli ipossici nelle cellule endoteliali è può quindi modificare il ruolo biologico di questo recettore nelle cellule endoteliali.

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