Analisi del ruolo delle varianti geniche del recettore della trombina nella patogenesi della cardiopatia ischemica in pazienti ipertesi

Gigante, Bruno (2006) Analisi del ruolo delle varianti geniche del recettore della trombina nella patogenesi della cardiopatia ischemica in pazienti ipertesi. [Tesi di dottorato] (Inedito)

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Abstract

La progressione delle lesioni aterosclerotiche che sottende le manifestazioni cliniche della cardiopatia ischemica (CI) dipende da un predisposizione genetica individuale, dalla presenza di ipertensione arteriosa, diabete mellito, ipercolesterolemia e dallo stile di vita del singolo individuo. La perdita dell’integrità strutturale e funzionale della superficie endoteliale rappresenta una condizione predisponente alla formazione di lesioni aterosclerotiche e promuove fortemente l’insorgenza di eventi cardiaci maggiori. Di recente, dati ottenuti in modelli animali ed in vitro, hanno dimostrato che il recettore della trombina PAR-1 è uno dei geni coinvolti nella regolazione della funzione endoteliale; il suo ruolo però nella patogenesi delle malattie aterotrombotiche dell’ uomo è scarsamente conosciuto. Lo scopo di questo studio è stato di analizzare attraverso un approccio integrato, genetico e biologico, il ruolo di varianti geniche del recettore della trombina nell’insorgenza della cardiopatia ischemica in pazienti ipertesi. 1610 pazienti afferenti all’Ambulatorio per la Diagnosi e la Cura dell’Ipertensione Arteriosa e della Cardiopatia Ischemica del Dipartimento di Medicina Clinica Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche dell’ Università Federico II di Napoli sono stati divisi in due gruppi in base alla presenza (n=564) o assenza (n=1046) di evidenza clinico-strumentale di CI. Abbiamo amplificato ed analizzato 5 varianti alleliche del recettore localizzate nella regione del promotore (n=2, -1738 G/A e -506D/I) e nell’ introne (n=3, 2860G/A, 2930T/C and 9113C/A). -506D/I è stata amplificata con metodiche tradizionali, mentre -1738 G/A, 2860G/A, 2930T/C e 9113C/A mediante Dynamic Allele Specific Hybridization (DASH). L’analisi del rischio relativo (OR) di CI conferito da ognuna di queste varianti è stata condotta considerando le varianti alleliche ad ognuno di questi loci singolarmente ed in base alle configurazioni aplotipiche osservate in questa popolazione in un analisi univariata e dopo correzione per la presenza degli altri fattori di rischio (multivariata). Il ruolo delle due varianti -506D e -506I sull’ attività del promotore è stata studiata 4 in cellule endoteliali umane mediante saggio di luciferasi in condizioni basali e dopo induzione di ipossia. L’ analisi delle varianti alleliche ha dimostrato che la presenza di due varianti alleliche I, al locus - 506, e C, al locus 2930, si associava ad un aumento del rischio relativo (OR) di CI in questa popolazione. In particolare, in pazienti con genotipo DI+II vs DD, l’ OR di CI era pari a 1.68 (95% CI: 1.36-2.09) e a 1.77 (95% CI: 1.41-2.22) all’analisi uni e multivariata e, in pazienti II verso pazienti DD+DI, a 2.40 (95% CI:1.61-3.58) e a 2.68 (1.76-4.08), all’analisi uni e multivariata. L’ allele C in pazienti CC verso pazienti TT+TC si associava ad un aumento del rischio di CI di 1.62 (1.04-2.53) e di 1.63 (1.03-2.60), all’ analisi uni e multivariata. Questa osservazione veniva confermata dall’analisi del rischio relativo conferito dagli aplotipi caratterizzati dalla presenza di queste due varianti alleliche. Di contro, la presenza delle varianti alleliche D e T , agli stessi loci, è di più frequente riscontro negli aplotipi generati nel gruppo di controllo. Dal punto di vista biologico, la presenza della variante D si associava ad un significativo aumento dell’attività del promotore dopo esposizione a 6 ed 8 ore di ipossia (p<0.05 verso le condizioni basali), mentre la presenza della variante I si associava ad una mancata induzione dell’ attività del promotore in risposta ad uno stimolo ipossico di uguale durata In conclusione, i nostri risultati supportano l’ipotesi che il recettore della trombina svolga un ruolo importante nella patogenesi della cardiopatia ischemica nei pazienti ipertesi. Difatti l’ analisi genetica di 5 varianti alleliche ha individuato 2 alleli che si associano ad un aumentato rischio di CI in questa popolazione sia singolarmente che nel contesto di un aplotipo. Allo stesso tempo la variante allelica -506I che si associa ad un aumentato rischio di CI sembra avere un ruolo biologico comportante nella regolazione dell’ attività del promotore in risposta a stimoli ipossici nelle cellule endoteliali è può quindi modificare il ruolo biologico di questo recettore nelle cellule endoteliali.

Tipologia di documento:Tesi di dottorato
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 Scienze mediche > MED/09 MEDICINA INTERNA
Coordinatori della Scuola di dottorato:
Coordinatore del Corso di dottoratoe-mail (se nota)
Marone, Gianni
Tutor della Scuola di dottorato:
Tutor del Corso di dottoratoe-mail (se nota)
Trimarco, Bruno
Stato del full text:Inedito
Data:2006
Numero di pagine:44
Istituzione:Università degli Studi di Napoli Federico II
Dipartimento o Struttura:Medicina Clinica e Scienze Cardiovascolari e Immunologiche
Tipo di tesi:Dottorato
Stato dell'Eprint:Inedito
Denominazione del dottorato:Fisiopatologia Clinica e Medicina Sperimentale
Ciclo di dottorato:XVI
Numero di sistema:2348
Depositato il:11 Giugno 2008
Ultima modifica:04 Febbraio 2009 09:51

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