Rendina, Domenico (2009) Turnover osseo e sistema biologico RANKL/OSTEOPROTEGERINA nell’osteomalacia oncogenica: studio longitudinale di 5 casi. [Tesi di dottorato] (Unpublished)

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L’osteomalacia oncogenica (TIO) è una rara patologia paraneoplastica nella quale il tumore causale, in genere di origine mesenchimale, produce un fattore circolante che è in grado di determinare un quadro clinico di osteomalacia o rachitismo vitamina D – resistente. La TIO rappresenta un modello sperimentale unico per la caratterizzazione funzionale in vivo della relazione esistente tra i vari parametri del turnover osseo (parametri di neoapposizione e di riassorbimento), il sistema biologico RANK/RANKL/osteoprotegerina (OPG), la densità minerale ossea (BMD) valutata tramite densitometria ossea (DXA) ed il sistema integrato di regolazione dell’omeostasi calcio-fosfati [vitamina D, PTH ed fibroblast growth factor 23 (FGF23)]. Nonostante la TIO sia caratterizzata istologicamente da una condizione di grave osteomalacia e clinicamente da severi sintomi di pertinenza ossea (dolore, deformità e fratture), al momento non sono presenti in letteratura dati che prendano in esame queste correlazioni in pazienti con TIO in fase acuta o valutazioni longitudinali degli stessi dopo terapia. Sono stati studiati cinque pazienti con diagnosi di TIO (3 Maschi, 2 Femmine, età media 56.6±3.7 anni, indice di massa corporea 25.8±1.3 kg/m2) e 40 controlli sani, paragonabili per sesso, età ed indice di massa corporea. La valutazione dei parametri biochimici e clinico-radiologici è stata effettuata al momento della diagnosi di TIO e 30, 60, 180 e 360 giorni dopo l’inizio della terapia consistente nella rimozione chirurgica del tumore causale la TIO in 2 pazienti o nel trattamento farmacologico con calcitriolo (1-3 μg/die) e fosfati (2g/die, in quattro somministrazioni) nei 3 pazienti nei quali il trattamento chirurgico non era praticabile. Nella fase acuta di TIO, i livelli serici di fosfati (0.60±0.15 vs. 1.16±0.25 mmol/L, p<0.001), RANKL (0.52±0.14 vs. 1.05±0.23 pmol/L, p=0.024), e catepsina K (CathK) (1.76±0.17 vs. 3.48±0.87, pmol/L, p<0.001) ed i valori del riassorbimento tubulare dei fosfati (TmPi/GFR, 0.51±0.08 vs. 1.31±0.35, mmol/L, p<0.001) e della BMD (0.41±0.17 vs. 1.09±0.04 g/cm2; p<0.001) erano significativamente inferiori nei pazienti con TIO rispetto ai controlli normali. I livelli serici di FGF23 e dell’isoenzima osseo della fosfatasi alcalina (bALP) erano invece significativamente più elevati nei pazienti affetti da TIO rispetto ai soggetti di controllo (830±674 vs. 27.2±11.3 RU/ml, e 44.9±10.8 vs. 17.5±6.7 mcg/L, rispettivamente; p<0.001 per entrambi). Nella valutazione longitudinale, i livelli serici di FGF23 si riducevano in maniera significativa solo nei soggetti sottoposti ad intervento chirurgico, mentre i livelli serici di fosfati e la BMD aumentavano in maniera significativa sia nei pazienti trattati chirurgicamente sia in quelli trattati farmacologicamente. Nei primi 60 giorni di osservazione si osservava inoltre una prolungata inibizione dei livelli di RANKL, CathK e dei parametri di riassorbimento osseo associata ad una persistenza della sintomatologia tipica della TIO ed ad un ulteriore incremento dei livelli circolanti di bALP. Dal tempo 60, questi parametri tendevano a ritornare progressivamente nell’ambito degli intervalli di riferimento. L’inibizione funzionale del sistema biologico RANK/RANKL/OPG ed il disaccoppiamento del turnover osseo osservati nella fase attiva della TIO possono essere considerati un meccanismo compensatorio messo in atto dall’organismo, nel tentativo di preservare l’integrità ossea ed evitare un peggioramento dell’osteomalacia. L’incremento della BMD osservato nel corso dell’osservazione longitudinale appare direttamente correlato all’aumento dei livelli serici di fosfati ed all’incremento del TmPi/GFR piuttosto che alla variazione dei livelli circolanti di FGF23. L’insorgenza di una sindrome dell’osso affamato “hungry bone like-syndrome”, clinicamente caratterizzata da persistenza della sintomatologia clinica, ulteriore incremento dei marcatori di neoapposizione ossea e persistente inibizione dei marcatori di riassorbimento osseo, è stata rilevata durante i primi 60 giorni di osservazione.

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