Gironi Carnevale, Ugo Antonello (2009) CARATTERIZZAZIONE GENETICA DI UN MODELLO ANIMALE DI ADHD: I RATTI "NAPLES HIGH-EXCITABILITY". [Tesi di dottorato] (Unpublished)

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I ratti Naples High Excitability (NHE) sono uno dei modelli animali ad oggi disponibili per studiare patologie neuropsichiatriche quali la sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). In questo studio sono stati utilizzati ratti delle linee NHE ed NLE (Low Excitability), che presentano rispettivamente un fenotipo iper ed ipo attivo quando posti in un ambiente nuovo, per evidenziare i meccanismi di controllo genetico del relativo tratto comportamentale. Una serie di incroci mendeliani fra le due linee NHE ed NLE ha evidenziato che il carattere comportamentale selezionato si distribuisce con continuità nella discendenza e presenta un’elevata determinazione genetica. In particolare è stato dimostrato che: 1. il fenotipo selezionato (iperattività) è un carattere di tipo quantitativo che varia con continuità negli ibridi ottenuti dai vari incroci; 2. mediante incroci selettivi per sesso/linea è stata esclusa una trasmissione del carattere legata al sesso; 3. le femmine presentano, indipendentemente dal genotipo, livelli di attività superiori; 4. il coefficiente di ereditabilità del carattere è dell’ 82,4% ; 5. utilizzando due diversi metodi di analisi quantitativa si è arrivati a definire per il tratto selezionato (attività totale) e per la sua componente di attività orizzontale (HA) un modello poligenico con controllo epistatico , mentre per la componente di attività verticale (VA) è stato evidenziato un modello più semplice. Inoltre, allo scopo di verificare se la differenza fenotipica fosse correlata con una diversa distribuzione delle proteine nelle principali aree cerebrali coinvolte nel tratto comportamentale considerato, si è proceduto ad uno studio di proteomica cerebrale. A tale scopo, sono stati prelevati cervelli da ratti delle due linee studiate isolando la corteccia prefrontale (PFC), lo striato (STR), l’ippocampo (HPC), il mesencefalo (MES), l’ipotalamo (HYP) e il cervelletto (CE) ed eseguendo sui relativi campioni un’analisi di distribuzione proteica per elettroforesi bidimensionale. In particolare tale analisi ha evidenziato nella PFC per gli NHE una proteina con punto isoelettrico (p.i). 4.7 e peso molecolare (p.m.) 27 kDa e per gli NLE 4 proteine con p.i. tra 6.4 e 7.4 e p.m. tra 51 e 61 kDa. Nel STR è risultata presente una proteina con p.i. 6.1 e p.m. 73 kDa per gli NHE e 2 proteine con p.i. 7.1 e p.m. da 74 e 81 kDa per gli NLE. Nel HPC si evidenziava una proteina con p.i. 8.0 e p.m.27 kDa per gli NHE e 6 diverse proteine con p.i. da 5.4 a 8.0 con p.m. da 53 a 73 kDa negli NLE. Infine nel MES erano presenti solo per gli NHE 6 proteine con p.i. tra 5.9 e 7.2 p.m. tra 44 e 65 kDa . Nessuna differenza è stata invece riscontrata nel HYP e nel CE. In sintesi, sulla base dei risultati ottenuti, si è arrivati alle seguenti considerazioni: 1. L’elevato indice di ereditabilità del fenotipo iperattivo riscontrato nei ratti (82.4%) è coerente con quello stimato per l’uomo relativamente all’ADHD 2. Il controllo poligenico del tratto comportamentale coincide con quanto già noto relativamente all’ereditabilità di caratteri di tipo comportamentale nell’uomo ed in altri modelli animali. 3. Molti dei pesi molecolari delle proteine selettivamente espresse nelle due linee di ratti ed evidenziate dall’analisi per elettroforesi bidimensionale coincidono con quelli dei principali componenti del sistema dopaminergico mescorticale, ovvero i recettori per la dopamina e il suo trasportatore DAT. Questo sembrerebbe coerente con quanto già noto relativamente alle alterazioni funzionali di tale sistema nei ratti NHE. Inoltre alterazioni dei recettori per la dopamina e del DAT sono già state messe in relazione con l’ADHD nell’uomo e più in generale con l’iperattività in vari modelli animali. In conclusione i risultati confermano l’attendibilità e la stabilità genetica dei Naples High-Excitability come modello animale dell’ADHD e rendono plausibile la futura identificazione di specifici markers molecolari cerebrali correlati con l’alterazione comportamentale tipica di questa linea di ratti.

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