Cardillo, Giuseppe (2006) Biotecnologie molecolari per lo studio di un carrier di membrana coinvolto con lo sviluppo di malattie genetiche: il gene SLC26A3. [Tesi di dottorato] (Unpublished)

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La Cloridorrea congenita (CLD) è una rara malattia genetica, a trasmissione autosomica recessiva, caratterizzata da diarrea profusa, acida, molto ricca di ioni cloruro, che si manifesta anche durante la vita intrauterina. Il “golden standard” per la diagnosi è la presenza di polidramnios e distensione delle anse addominali nella vita intrauterina e, nel periodo postnatale, la presenza di diarrea non trattabile, con una concentrazione fecale di cloruro superiore a 90 mMol che supera la somma delle concentrazioni degli ioni sodio e potassio (gap cationico), assenza di bicarbonato e alta acidità della massa fecale. La terapia si basa sulla somministrazione orale di elettroliti. La malattia è ben nota in tre aree geografiche: Finlandia, Polonia e penisola Arabica, dove effetti fondatore, isolamento geografico e alto tasso di endogamia hanno favorito la propagazione di alleli malattia. In tutte le altre aree geografiche si hanno solo casi sporadici. La malattia è causata da mutazioni nel gene SLC26A3 che codifica per uno scambiatore anionico Cl-/HCO3-, espresso dalle cellule caliciformi dell’intestino. A tutt’oggi, sono note circa una trentina di mutazioni a carico del gene SLC26A3 e causative di malattia. Da studi recenti, si è scoperto che la proteina SLC26A3 è un interattore della proteina CFTR, responsabile del cotrasporto di cloruro e bicarbonato in vari organi e apparati, molto nota perché il suo malfunzionamento determina una gravissima patologia nota come Fibrosi Cistica (CF). In questo studio sono stati analizzati 7 pazienti affetti da CLD e i loro genitori: di questi 2 sono di origine italiana, uno è originario dello Zimbabwe, 3 sono di origine marocchina e uno è di origine statunitense. Per la prima volta sono stati studiati soggetti di origine italiana e uno di origine sud-africana. Inoltre, su uno dei pazienti di origine italiana è stata provata una nuova terapia sperimentale a base di butirrato. L’analisi molecolare ha permesso la completa caratterizzazione delle famiglie ed ha mostrato la presenza di ben 10 nuove varianti mai descritte in precedenza, di cui 7 esoniche, 2 introniche e una macrodelezione di un intero esone. L’analisi filogenetica mostra che sono stati colpiti tutti amminoacidi altamente conservati. La terapia sperimentale somministrata ad uno dei pazienti di origine italiana si è rivelata efficace, priva di effetti collaterali e a basso costo, aprendo così una nuova strada al trattamento farmacologico di questi pazienti. Obiettivi futuri sono: la caratterizzazione molecolare di un numero più ampio di pazienti per una maggiore comprensione delle correlazioni genotipo-fenotipo; la somministrazione della nuova terapia ad un numero più ampio di pazienti per verificarne l’effettiva efficacia; l’avviamento di uno studio di caratterizzazione molecolare di pazienti CF per indagare l’eventuale compartecipazione del gene SLC26A3 nella patogenesi di questa malattia.

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