Esposito, Antonella (2010) Sintesi e valutazione farmacologica di nuovi ligandi della proteina prionica per il loro impiego nel trattamento delle encefalopatie spongiformi trasmissibili (TSE). [Tesi di dottorato] (Unpublished)

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Item Type: Tesi di dottorato
Language: Italiano
Title: Sintesi e valutazione farmacologica di nuovi ligandi della proteina prionica per il loro impiego nel trattamento delle encefalopatie spongiformi trasmissibili (TSE)
Creators:
CreatorsEmail
Esposito, Antonellaantonella_esp@libero.it
Date: 29 November 2010
Number of Pages: 127
Institution: Università degli Studi di Napoli Federico II
Department: Chimica farmaceutica e tossicologica
Doctoral School: Scienze farmaceutiche
PHD name: Scienza del farmaco
PHD cycle: 23
PHD Coordinator:
nameemail
D'Auria, Maria Valeriamariavaleria.dauria@unina.it
Tutor:
nameemail
Caliendo, Giuseppegiuseppe.caliendo@unina.it
Date: 29 November 2010
Number of Pages: 127
Uncontrolled Keywords: proteina; prione; encefalopatie; ligandi
MIUR S.S.D.: Area 03 - Scienze chimiche > CHIM/08 - Chimica farmaceutica
Date Deposited: 14 Dec 2010 10:24
Last Modified: 30 Apr 2014 19:44
URI: http://www.fedoa.unina.it/id/eprint/8081

Abstract

La proteina prionica è un normale costituente dell'ospite, ubiquitaria nei tessuti dei vertebrati, di cui esistono due isoforme: la forma normale, PrPC, e la forma proteasi-resistente PrPSc specifica della malattia. La principale differenza tra le due è solo conformazionale, in quanto la PrPC contiene esclusivamente alfa eliche, mentre la PrPSc contiene filamenti beta. La malattia da prioni è spiegata dalla teoria prionica, la quale ipotizza che la PrPC sia in grado di ripiegarsi in modo anomalo, originando così il prione patogeno PrPSc. Quest’ultimo ha la capacità di autoreplicarsi e polimerizzare, formando placche amiloidotiche che precipitano sulla superficie dei neuroni provocandone la morte. Sulla base di pregressi studi di relazione struttura-attività, è stata sintetizzata una serie di composti, potenzialmente capaci di inibire la conversione della PrPC in PrPSc. Tali composti sono caratterizzati dalla presenza di un nucleo di varia natura (fenossibenzenico, cicloesilossibenzenico, ecc..), opportunamente sostituito con gruppi con diverse proprietà steriche ed elettroniche, legato, mediante una porzione acetammidica, ad un anello pirrolidinico o piperidinico, e recante una catena alchilica di diversa lunghezza. La sperimentazione farmacologica ha previsto un saggio HTS basato sulla scansione di target intensamente fluorescenti (SIFT, scanning for intensely fluorescent targets) al fine di valutare la capacità dei composti di interferire con l’interazione PrPC-PrPSc a livello molecolare. Successivamente è stata valutata la loro capacità di inibire la propagazione di PrPSc in sistemi cellulari (cellule ScN2a e SMB). L’attività antiprionica è stata riscontrata per la maggior parte dei composti sintetizzati; i dati sono, inoltre, caratterizzati da una significativa concordanza tra i risultati forniti dai due tipi di saggio.

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