Maffettone, Carmen (2006) Divergent modulation of iron regulatory proteins and ferritin biosynthesis by hypoxia/reoxygenation in neurons and glial cells. [Tesi di dottorato] (Unpublished)

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Item Type: Tesi di dottorato
Language: English
Title: Divergent modulation of iron regulatory proteins and ferritin biosynthesis by hypoxia/reoxygenation in neurons and glial cells
Creators:
CreatorsEmail
Maffettone, CarmenUNSPECIFIED
Date: 2006
Date Type: Publication
Number of Pages: 119
Institution: Università degli Studi di Napoli Federico II
Department: Chimica farmaceutica e tossicologica
PHD name: Scienza del farmaco
PHD cycle: 18
PHD Coordinator:
nameemail
Abignente, EnricoUNSPECIFIED
Tutor:
nameemail
Santamaria, RitaUNSPECIFIED
Date: 2006
Number of Pages: 119
Uncontrolled Keywords: Ferritina, Ipossia/riossigenazione, Iron regulatory proteins
MIUR S.S.D.: Area 05 - Scienze biologiche > BIO/10 - Biochimica
Date Deposited: 04 Aug 2008
Last Modified: 30 Apr 2014 19:24
URI: http://www.fedoa.unina.it/id/eprint/816

Abstract

Il ferro è il metallo di transizione più abbondante nel sistema nervoso centrale in quanto cofattore di enzimi eminici e non-eminici coinvolti nel metabolismo energetico cellulare. Questo metallo è, inoltre, coinvolto nella sintesi di numerosi neurotrasmettitori, nella produzione della mielina e nello sviluppo delle ramificazioni dendritiche. Tuttavia, quando presente in eccesso, il ferro può catalizzare la generazione di specie radicaliche reattive dell’ossigeno (ROS) capaci di provocare danni irreversibili al tessuto cerebrale. La ferritina, la principale proteina di deposito del ferro, svolge un’importante funzione citoprotettiva limitando la produzione dei ROS indotta dal ferro. L’espressione di questa proteina è regolata principalmente a livello post-trascrizionale dall’azione di due proteine citosoliche, IRP1 ed IRP2 (Iron Regulatory Proteins), capaci di legare specifiche sequenze nucleotidiche, note come IREs (Iron responsiva Elements), localizzate nella regione 5’-UTR dei messaggeri della ferritina. Considerando la notevole vulnerabilità delle cellule cerebrali allo stress ossidativo indotto dal ferro, importante causa di diverse patologie neurodegenerative, scopo del lavoro della tesi di Dottorato è stato quello di analizzare, in cellule di origine cerebrale, i meccanismi molecolari che controllano la biosintesi della ferritina e l’eventuale effetto protettivo di questa proteina in risposta ai danni indotti dall’ipossia e dalla successiva riossigenazione. I risultati ottenuti mostrano che l’ipossia riduce sensibilmente l’attività di RNA-binding di IRP1 nelle cellule gliali (astrociti di tipo-1 e cellule di glioma), laddove tale attività risulta incrementata nelle cellule neuronali (neuroni corticali). In tutte le colture cellulari analizzate questi effetti risultano revertiti dalla successiva fase di riossigenazione (3 e 24 h). Inoltre, nelle cellule gliali si osserva un rapido incremento della sintesi di ferritina già durante la fase di ipossia, mentre nei neuroni la sintesi di questa proteina incrementa tardivamente, solo nell’ultima fase di riossigenazione (24 h). L’analisi dei livelli degli mRNA codificanti per la ferritina suggerisce che la sintesi di questa proteina è regolata nei neuroni corticali, principalmente a livello trascrizionale, mentre nelle cellule gliali è controllata sia a livello trascrizionale che post-trascrizionale. La diversa regolazione dell’espressione della ferritina potrebbe spiegare la maggiore vulnerabilità dei neuroni corticali al danno ipossico rispetto alle cellule gliali. Infatti, l’esposizione dei neuroni corticali all’ipossia/riossigenazione determina una marcata compromissione dell’attività ossido-reduttiva mitocondriale, una notevole perossidazione lipidica ed l’attivazione dei principali marcatori dell’apoptosi. Nelle stesse condizioni sperimentali, le cellule gliali non mostrano alcuna apprezzabile variazione della vitalità cellulare, nè perossidazione lipidica né attivazione dell’apoptosi. La notevole vulnerabilità delle cellule neuronali al danno indotto dall’ipossia risulta significativamente attenuata dal pre-trattamento delle colture neuronali con apoferritina esogena. Questo risultato conferma il ruolo citoprotettivo esercitato dalla ferritina nella risposta cellulare alle condizioni di ridotta disponibilità di ossigeno.

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