Aspetti molecolari associati al fenotipo psoriasico:possibili implicazioni patogenetiche.

Flora, Filomena (2010) Aspetti molecolari associati al fenotipo psoriasico:possibili implicazioni patogenetiche. [Tesi di dottorato] (Inedito)

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Abstract

Uno dei tratti distintivi della psoriasi è l’instaurarsi di una condizione di stress ossidativo. La deamidazione di residui di asparagina è una modifica post-biosintetica delle proteine responsabile della formazione di residui anomali di L-isoaspartato (isoAsp). I siti alterati, potenzialmente in grado di compromettere la struttura e la funzione delle proteine, possono essere “riparati” attraverso una serie ciclica di reazioni, innescata dalla metilesterificazione dei residui isoaspartilici catalizzata dall’enzima Proteina L-Isoaspartile-O-Metiltrasferas(PIMT). È noto che le reazioni di deamidazione sono accelerate nel corso dell’invecchiamento cellulare e sono favorite dall’instaurarsi di microambienti ossidanti. Poiché le condizioni di infiammazione cronica, che caratterizzano la psoriasi, generano significative alterazioni del potenziale redox cellulare attraverso la formazione di radicali liberi, abbiamo ritenuto opportuno valutare l’eventuale accumulo di residui isoAsp nelle proteine della membrana di eritrociti di pazienti psoriasici. I nostri dati hanno evidenziato un accumulo molto significativo di residui isoAsp nelle proteine di membrana degli eritrociti di pazienti psoriasici, rispetto alla popolazione sana di controllo Questo risultato dimostra che l’accelerata deamidazione delle proteine della membrana eritrocitaria, presumibilmente dovuto all’instaurasi di un microambiente ossidante, rappresenta un nuovo tratto fenotipico della malattia psoriasica. I cheratinociti di pazienti psoriasici, in seguito all’attivazione da parte di differenti citochine, rappresentano un importante fonte di chemochine, coinvolte nella chemiotassi di specifiche popolazioni leucocitarie nella cute. In particolare, è stato riportato un aumento della proteina chemoattrattiva-1 per i monociti (MCP-1) nel plasma di pazienti affetti da psoriasi.Il polimorfismo di un singolo nucleotide nella regione promotrice del gene di MCP-1 (A2518G) è associato ad un'aumentata espressione della stessa chemochina; tale correlazione è stata riportata in diverse patologie infiammatorie. Inoltre, la concentrazione plasmatica di MCP-1 è aumentata dal TNF-a, il principale bersaglio dell’immunoterapia con farmaci biologici nei pazienti psoriasici. Lo scopo di questa linea sperimentale è stato quello di correlare la concentrazione plasmatica di MCP-1 con i miglioramenti clinici ottenuti in seguito a terapia biologica. I nostri dati evidenziamo che la risposta clinica alla terapia con farmaci biologici non è in diretta correlazione con i livelli plasmatici di MCP-1. Evidenze accumulate negli ultimi anni sembrano indicare che nella psoriasi il processo apoptotico è difettivo. Lo squilibrio tra proliferazione e morte cellulare contribuisce dunque all’ispessimento dell’epidermide e alla formazione della placca. La diminuzione dell’apoptosi nelle placche psoriasiche è stata associata all’iperespressione di Bcl-XL, uno dei fattori di sopravvivenza appartenenti alla famiglia di Bcl-2. È stato riportato in letteratura che la proteina Bcl-XL è un potenziale bersaglio di deamidazione a livello di due asparagine labili (Asn52 e Asn66) e che tale modificazione compromette l’attività anti-apoptotica di questa proteina. A partire da queste premesse, abbiamo dunque ritenuto interessante analizzare l’isoforma deamidata, rispetto a quella nativa, della proteina Bcl-XL in cheratinociti primari isolati da biopsie di lesione psoriasica a confronto con cute non lesionale dello stesso paziente e con cute isolata da un donatore sano. L’analisi di campioni bioptici ha mostrato come nella cute dei pazienti, indipendentemente dal carattere lesionale o non della stessa, il livello di deamidazione è significativamente più basso nel tessuto psoriasico che non nel tessuto normale. Questo risultato è in linea con la diminuzione dell’apoptosi riportata in letteratura nella genesi della placca psoriasica. Infatti, le cellule psoriasiche potrebbero trarre un vantaggio di sopravvivenza acquisendo una resistenza alla apoptosi mediante la deamidazione e l’aumentata espressione di Bcl-xL.

Tipologia di documento:Tesi di dottorato
Altre informazioni:La tesi di dottorato è stata svolta in collaborazione col dipartimento di biochimica e biofisica "F. Cedrangolo" della seconda università degli studi di Napoli diretta dal prof. Vincenzo Zappia.
Parole chiave:psoriasi;deamidazione;metilazione;stress ossidativo; PIMT;BCL-XL;apoptosi;MCP1
Settori scientifico-disciplinari MIUR:Area 06 Scienze mediche > MED/35 MALATTIE CUTANEE E VENEREE
Coordinatori della Scuola di dottorato:
Coordinatore del Corso di dottoratoe-mail (se nota)
Marone, Gianni
Tutor della Scuola di dottorato:
Tutor del Corso di dottoratoe-mail (se nota)
Ayala, Fabioayala@unina.it
Stato del full text:Accessibile
Data:30 Novembre 2010
Numero di pagine:150
Istituzione:Università degli studi di Napoli Federico II
Dipartimento o Struttura:Medicina clinica, scienze cardiovascolari ed immunologiche
Tipo di tesi:Dottorato
Stato dell'Eprint:Inedito
Scuola di dottorato:Medicina clinica e sperimentale
Denominazione del dottorato:Fisiopatologia clinica e medicina sperimentale
Ciclo di dottorato:23
Numero di sistema:8289
Depositato il:02 Dicembre 2010 15:48
Ultima modifica:24 Maggio 2011 15:12

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