Romano, Veronica (2010) Le cellule staminali cardiache originano dalla transizione epitelio-mesenchimale delle cellule dell'epicardio nel cuore umano adulto. [Tesi di dottorato] (Unpublished)

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La transizione epitelio-mesenchimale (EMT) è coinvolta nel rimodellamento tissutale durante lo sviluppo embrionale e in diversi processi fisiopatologici nella vita adulta, quali ad esempio l’invasione e la diffusione delle metastasi tumorali. Durante lo sviluppo cardiaco alcune cellule dell’epicardio vanno incontro ad EMT dando origine ad una nuova popolazione di cellule, note come EPicardially Derived Cells (EPDC), che migrando nel miocardio, contribuiscono alla formazione dei cardiomiociti e dei fibroblasti cardiaci, e, inoltre, partecipano allo sviluppo delle fibre del Purkinje, dello scheletro fibroso e della vascolarizzazione del cuore. Studi recenti hanno dimostrato che nel cuore umano adulto le EPDC, derivate dall’EMT delle cellule epicardiche, conservano caratteristiche simili a quelle embrionali. La presenza di numerose cellule staminali cardiache, CD117 positive, nel subepicardio di cuori umani adulti, ha portato ad ipotizzare che le EPDC possano essere coinvolte nell’origine di tale popolazione cellulare. Allo scopo di valutare questa ipotesi e stabilire un possibile legame tra l’epicardio, le EPDC e le cellule staminali cardiache, sono state analizzate, in vivo e in vitro, cellule dell’epicardio derivate da cuori umani adulti normali e con cardiomiopatia post-ischemica. Dall’analisi in vivo è emerso che nel cuore post-ischemico, le cellule dell’epicardio migrano dalla superficie cardiaca verso il sub-epicardio, dove sono presenti cellule positive per marcatori mesoteliali e mesenchimali, mentre, nel cuore normale, tali cellule sono localizzate esclusivamente nell’epicardio. L’analisi dell’espressione genica mediante RT-PCR ha rivelato, inoltre, che nel cuore normale adulto vi è una maggiore espressione dei geni epiteliali, rispetto al cuore patologico, dove è evidente un aumento dell’espressione dei geni codificanti per antigeni mesenchimali. Al fine di valutare l’EMT in vitro, frammenti di epicardio isolati da cuori umani adulti normali sono stati messi in coltura su uno specifico substrato formato dalla matrice extracellulare prodotta dai fibroblasti cardiaci. In tali condizioni è stata osservata la crescita di cellule con fenotipo ed espressione genica tipici delle cellule epiteliali. Inducendo l’EMT in vitro, mediante l’aggiunta di TGFβ, è stato confermato che l’espressione della E-caderina e della Citocheratina 5/6, marcatori epiteliali, è ridotta nelle EPDC rispetto alle cellule epiteliali dell’epicardio, mentre risulta aumentata l’espressione dei geni codificanti per i marcatori mesenchimali, quali la vimentina e la M-caderina. Inoltre gran parte delle EPDC esprime il recettore di superficie CD117, marcatore delle cellule staminali cardiache. Questi studi supportano quindi l’ipotesi che nel cuore umano adulto la transizione epitelio-mesenchimale possa essere attivata, in vivo ed in vitro, generando una popolazione di cellule CD117 positive con caratteristiche tipiche delle cellule mesenchimali. L’ attivazione dell’EMT nel cuore umano adulto potrebbe avere un ruolo fondamentale nel turnover cellulare cardiaco che permette di rigenerare e conservare il pool di cellule staminali cardiache indispensabili nel processo di riparazione in seguito a danno tissutale.

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