Napolitano, Gaetana (2013) Effetto di tireomimetici selettivi e di tironamine sul metabolismo energetico e sul danno ossidativo di tessuti di ratto. [Tesi di dottorato]

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Gli ormoni tiroidei influenzano numerosi processi fisiologici, quali la metamorfosi negli anfibi, lo sviluppo del sistema nervoso nei vertebrati, la crescita cellulare ed il metabolismo nei mammiferi. La maggior parte di tali azioni sono mediate dal legame a recettori (recettori dell'ormone tiroideo o TR) che appartengono alla superfamiglia dei recettori nucleari ed agiscono come fattori di trascrizione ligando-dipendenti. Recentemente sono stati sintetizzati analoghi di T3 caratterizzati dall'assenza di atomi di alogeno nella molecola e dotati di selettività per TR-beta. Il primo composto sintetizzato, denominato GC-1, ha dimostrato in studi di legame una selettività per TR-beta 5-10 volte superiore al T3. Somministrato ad animali di laboratorio, GC-1 conduce ad una riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo confrontabile a quella prodotta dalla T3 a concentrazioni che non modificano significativamente la funzione cardiaca. Questa osservazione suggerisce che tireomimetici selettivi possano essere utilizzati in pazienti eutiroidei affetti da obesità o dislipidemie, per i quali esiste una indicazione teorica a sfruttare gli effetti di T3 sul metabolismo lipidico, ma ai quali l'ormone non può essere somministrato a causa dell'indice terapeutico non accettabile. E’ noto che nei vertebrati T3 e T4, aumentano il metabolismo di carboidrati, lipidi e proteine ed accelerano la velocità metabolica basale aumentando le capacità respiratorie dei tessuti bersaglio. Come effetto collaterale di queste modificazioni si instaura nei tessuti una condizione di stress ossidativo legata all’aumento della produzione mitocondriale di specie reattive dell’ossigeno ed alla diminuzione della protezione antiossidante. Finora non era ancora stato studiato l’effetto dell’attivazione preferenziale di una isoforma recettoriale per l’ormone tiroideo piuttosto che un’altra sulle capacità aerobiche di tessuti bersaglio della T3 e poiché GC-1 è in grado di indurre solo alcuni effetti caratteristici dell’ormone tiroideo a causa della sua capacità di discriminare tra i recettori nucleari α e β, sembra interessante indagare l’effetto della attivazione dell’isoforma β sulle capacità aerobiche e sulla produzione di ROS da parte di tessuti isolati da ratti resi ipotiroidei e successivamente sottoposti a trattamento con l’agonista.Dati presenti in letteratura riportano anche che derivati decarbossilati degli ormoni tiroidei, le tironamine, presenti nel sangue ed in altri tessuti di uomo, ratto, topo e porcellino d’india, tra cui T1AM, sono in grado di evocare in vivo rapide risposte (bradicardia ed ipotermia) di segno opposto a quelle indotte dalla somministrazione della T3.Si pensa che, come per le diiodiotironine, i mitocondri rappresentino il principale bersaglio dei derivati dell’ormone tiroideo. Infatti, è noto che la membrana mitocondriale interna presenta dei siti di legame ad alta affinità per la 3,5-diiodiotironina (3,5-T2) e per la 3,3’-diiodiotironina (3,3’-T2) e che la somministrazione di tali sostanze a ratti ipotiroidei stimola la respirazione mitocondriale di fegato. Tra gli effetti mitocondriali indotti dalla 3,5-T2 e dalla 3,3’-T2 vanno annoverati anche la termogenesi tiroidea e studi recenti hanno anche proposto meccanismi alternativi quali l’interferenza nella omeostasi del calcio. Finora non era ancora stato studiato l’effetto in vitro delle tironamine sul consumo di ossigeno e sulla produzione di specie reattive dell’ossigeno che è largamente dipendente dalla velocità del flusso di elettroni attraverso la catena respiratoria.

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