Ruvolo, Antonio (2013) RUOLO DELLE IMMUNOGLOBULINE CIRCOLANTI NELLA REGOLAZIONE DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE. [Tesi di dottorato]

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L’aterosclerosi rappresenta il più comune processo patologico implicato nella genesi delle maggiori malattie cardiovascolari. L’ evento iniziale sembra essere rappresentato per lo più da una disfunzione endoteliale, in seguito alla quale si innesca un processo infiammatorio accompagnato e sostenuto dall’attivazione della risposta immunitaria. Numerose evidenze hanno ormai chiarito il ruolo svolto da linfociti, monociti-macrofagi, neutrofili e citochine in tale processo infiammatorio, ma mai nessuno studio ha indagato la possibile funzione delle immunoglobuline circolanti nella determinazione del profilo di rischio cardiovascolare. L’obiettivo del nostro studio è proprio quello di chiarire se le immunoglobuline abbiano qualche ruolo nella regolazione della funzione endoteliale ed attraverso quali meccanismi possano agire a tale livello. I pazienti affetti da Immunodeficienza Comune Variabile (CVID) costituiscono un modello ideale per analizzare questo aspetto, dal momento che tale patologia determina un deficit della produzione anticorpale. Il presente studio ha mostrato che una difettiva produzione anticorpale in pazienti con ICV si associa a un peggioramento della funzione endoteliale e che l’infusione di IgG umane polivalenti determina un rapido miglioramento della stessa. Quest’aspetto ha importanti implicazioni sul piano clinico in quanto, anticipare il timing di questo intervento terapeutico, avrebbe un forte impatto protettivo verso lo sviluppo del danno endoteliale e del rischio cardiovascolare in genere. I risultati raggiunti dal nostro studio in vivo hanno però suscitato ulteriori quesiti riguardanti soprattutto i possibili meccanismi d’azione delle immunoglobuline circolanti nella modulazione della funzione endoteliale. A tale scopo è stato allestito il protocollo sperimentale in vitro, che ci ha permesso di dimostrare l’azione diretta delle immunoglobuline circolanti sulla cellula endoteliale e di chiarirne il meccanismo d’azione, che consiste nella stimolazione della produzione endoteliale di NO mediante la fosforilazione della eNOS Akt-dipendente. Alla luce della dimostrazione dell’azione diretta delle immunoglobuline sulla cellula endoteliale, abbiamo ipotizzato una possibile interazione del frammanto Fc con gli Fcγ-receptors (FcγRs) posti sulla membrana cellulare. Da quanto detto, si evince che le azioni mediate dalle IgG possono essere molteplici e svolgersi a più livelli nei vari distretti dell’organismo. Inoltre, risulta chiaro quanto ancora ci sia da scoprire circa tutti i possibili meccanismi cellulari e molecolari mediati dalle immunoglobuline circolanti; tuttavia, la dimostrazione di una chiara azione antinfiammatoria e della capacità di migliorare la funzione endoteliale rappresenta una rilevante evidenza, soprattutto per il possibile impatto clinico. In conclusione, il nostro studio dimostra che le immunoglobuline circolanti esercitano un potente effetto sulla regolazione della produzione di NO in vivo nell'uomo. Inoltre, dimostriamo che tale effetto è direttamente legato alla stimolazione delle cellule endoteliali, come indicato dagli studi in vitro. Infine, i nostri dati indicano che le IgG sono in grado di attivare la eNOS con conseguente produzione di NO attraverso l'attivazione di AKT. Pertanto, è possibile ipotizzare che le IgG circolanti possano esercitare, in aggiunta alle numerose funzioni anti-infettive e antiinfiammatorie, anche un importante e non ancora chiarito ruolo nella prevenzione dell'aterosclerosi. I dati ottenuti aprono un nuovo ed interessante spiraglio con potenziale importante sviluppo delle relazioni fra aterosclerosi ed immunità umorale.

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