Guida, Anna (2013) Caratterizzazione genetica e correlazione genotipo/fenotipo del deficit congenito di Antitrombina in Italia meridionale. [Tesi di dottorato]

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L’antitrombina (AT) è una delle più importanti proteine anticoagulanti naturali il cui ruolo principale è costituito dall’inibizione del fattore secondo attivato (trombina)e del fattore Xa. Il gene di questa proteina SERPINC1 (GenBank X68793.1MIM#107300), è composto da 7 esoni (1,2, 3A, 3B, 4, 5, 6), ed è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 1 (1q23-25) . Il deficit ereditario di antitrombina presenta un’ereditarietà autosomica dominante e nella gran parte dei pazienti è presente in eterozigosi, la prevalenza nella popolazione generale è riportata tra 1:500 a 1:500. Abbiamo valutato il fenotipo di 27 pazienti (14 maschi e 13 femmine)di cui 17 (65 %) erano affetti da deficit di tipo I, 3(11%) tipo II, 4 (23%) non classificati, appartenenti a 18 famiglie non correlate, afferenti al nostro centro di coordinamento regionale per le emocoagulopatie. 23/26 avevano presentato eventi trombotici: 20/24 (83%) avevano avuto tromboembolismo venoso (TEV); 3/24 sia eventi arteriosi che venosi, una sola paziente (1/24) aveva presentato esclusivamente trombosi arteriosa. Nel gruppo dei pazienti con tromboembolismo venoso, 10/20 (50%) avevano avuto almeno una recidiva. La presenza di eventuali ulteriori fattori di rischio protrombotici sia congeniti che acquisiti era stata valutata. il sequenziamento degli esoni 1-7 del gene SERPINC1 ha permesso di identificare 15 mutazioni genetiche di cui 14 non descritte (5 frameshift; 5 nonsense; 3 missense; 1 delezione in frame. Nel gruppo di pazienti affetti da deficit di tipo I sono stati osservati differenti gradi di severità di malattia, a associati al tipo di mutazione genetica piuttosto che al livello antigenico e alla attività antitrombinica. Tra i pazienti con deficit di tipo 1 le mutazioni dell’esone 2 (codificante per il sito di legame per l’eparina , heparin binding site HBS n=3) e nell’esone 7 (codificante per il sito reattivo per la trombina, thrombin reactive site) erano quantitativamente e qualitativamente indistinguibili da quelli occorsi negli altri esoni supportando il riscontro di valori antigenici e di attività antitrombinica sovrapponibili tra loro. In conclusione una mutazione nel gene dell’antitrombina funzionalmente rilevante dipende tanto dal sito della mutazione quanto dalla gravità della mutazione stessa.

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