Moronese, Ilaria (2014) Sviluppo di nuovi approcci computazionali per la progettazione di potenziali agenti antitumorali attraverso la modulazione delle interazioni proteina-proteina. [Tesi di dottorato]

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Item Type: Tesi di dottorato
Lingua: Italiano
Title: Sviluppo di nuovi approcci computazionali per la progettazione di potenziali agenti antitumorali attraverso la modulazione delle interazioni proteina-proteina.
Creators:
CreatorsEmail
Moronese, Ilariailaria.moronese@unina.it
Date: 28 March 2014
Number of Pages: 203
Institution: Università degli Studi di Napoli Federico II
Department: Farmacia
Scuola di dottorato: Scienze farmaceutiche
Dottorato: Scienza del farmaco
Ciclo di dottorato: 26
Coordinatore del Corso di dottorato:
nomeemail
D'Auria, Maria Valeriamadauria@unina.it
Tutor:
nomeemail
Fattorusso, CaterinaUNSPECIFIED
Date: 28 March 2014
Number of Pages: 203
Uncontrolled Keywords: PI3K; HDAC; Curcumina
Settori scientifico-disciplinari del MIUR: Area 03 - Scienze chimiche > CHIM/08 - Chimica farmaceutica
Date Deposited: 07 Apr 2014 09:43
Last Modified: 28 Jan 2015 09:30
URI: http://www.fedoa.unina.it/id/eprint/9731

Abstract

Le interazioni proteina-proteina (PPI) sono importanti per la maggior parte delle funzioni che svolgono i processi biologici: quali, ad esempio, la replicazione cellulare, la trasmissione dei segnali provenienti dall’esterno e l’adesione cellulare. Di conseguenza la comprensione delle basi molecolari delle PPI favorisce la comprensione dei meccanismi biologici che determinano l’insorgenza di malattie e può fornire le basi di nuovi approcci terapeutici. Partendo da tali presupposti, sono stati sviluppati nuovi approcci computazionali per la progettazione di potenziali agenti antitumorali, che vadano ad inibire gli enzimi fosfatidil inositolo 3-chinasi (PI3K) ed istone deacetilasi (HDAC). Gli inibitori sono stati progettati in modo da occupare il sito catalitico ma anche da estendere la propria struttura in altre regioni della proteina, stabilizzando, in tal modo, la conformazione inattiva dell’enzima e impedendone il legame con i suoi partner proteici. Per quanto riguarda la PI3K, i nuovi approcci computazioni hanno portato: i) allo sviluppo di nuovi composti in grado di inibire selettivamente il sito catalitico dell’isoforma alfa mutata (maggiormente coinvolta nella proliferazione e resistenza di cellule tumorali), in modo da influenzarne il legame con proteine effettrici, e ii) alla progettazione di ligandi peptidici che vadano a stabilizzare l’interazione della subunità catalitica con la subunità regolatoria dell’enzima. Per quanto riguarda gli HDAC, gli studi da me effettuati hanno consentito la progettazione di composti con un alto profilo di selettività e potenza inibitoria nei confronti degli HDAC di classe I, i quali sono i principali componenti dei macro-complessi proteici promotori del meccanismo di deacetilazione degli istoni. Gli studi computazionali effettuati hanno consentito la successiva razionalizzazione delle relazioni-struttura attività (SAR) degli inibitori progettati, consentendo di investigare il loro meccanismo di a livello molecolare. Entrambi i progetti, PI3K ed HDAC, sono stati finanziati dall’industria farmaceutica Sigma-Tau S.p.A. (Pomezia, Italia). Infine sono riportati i risultati preliminari degli studi condotti sulla curcumina, un composto naturale estratto dalla Curcuma longa che presenta numerose e controverse attività biologiche ed ha come bersaglio molecolare, fra gli altri, gli enzimi HDAC. Tali studi, svolti in collaborazione con l’Indena S.p.A. (Milano, Italia), hanno permesso l’identificazione di due diverse modalità di interazione della curcumina con gli HDAC e proseguiranno anche dopo il termine del dottorato di ricerca.

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