Ciano, Antonio (2014) Sintesi di nuovi ligandi per i recettori serotoninergici 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C e loro valutazione farmacologica. [Tesi di dottorato]

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La serotonina è un'ammina biogena che esercita la funzione di neurotrasmettitore sia a livello del sistema nervoso centrale che periferico (neurotrasmettitore trasversale) ed è inoltre mediatore di numerosi processi fisiologici e fisiopatologici a carico del SNC, dell’apparato gastrointestinale (in cui regola la peristalsi e la secrezione del succo gastrico), di quello respiratorio (in cui media la contrazione della muscolatura liscia bronchiale) e di quello circolatorio (in cui regola la vasodilatazione indotta da NO). La famiglia dei recettori serotoninergici è altamente eterogenea, tanto che ad oggi si distinguono sette grandi famiglie di recettori (5-HT1-7), classificati in base alle caratteristiche farmacologiche, strutturali e trasduzionali. Tra questi, quelli che ad oggi hanno destato maggiore interesse e risultano essere i sottotipi recettoriali più studati sono il 5-HT1A, il 5-HT2A ed il 5-HT2C. Tale lavoro di dottorato riguarda quindi la sintesi di nuovi ligandi dotati di elevata affinità e selettività per i recettori serotoninergici 5-HT1A, 5-HT2A e 5-HT2C che siano al contempo caratterizzati da scarsa affinità verso i recettori adrenergici e dopaminergici, omologhi dei recettori serotoninergici. Pertanto, sono state sintetizzate tre nuove serie di ligandi serotoninergici, caratterizzate dalla presenza di uno scaffold arilpiperazinico, opportunamente distanziato da un anello eterociclico mediante una catena alchilica a due o tre atomi di carbonio. In particolare, sono state ottenute una serie di derivati a nucleo N'-cianopicolinamidinico, una a nucleo isonicotinico ed una a nucleo picolinico. Di ogni derivato ottenuto, è stata valutata l'affinità verso i sottotipi recettoriali in esame mediante saggi di binding con opportuni radioligandi e ne è stata valutata l'attività intrinseca mediante saggi funzionali su ileo di ratto. Tutti i derivati ottenuti hanno mostrato ottimi valori di costanti di inibizione (Ki) dell'ordine del nanomolare o del sub-nanomolare. Inoltre, il derivato 8m ha mostrato anche un'attività antagonista di poco inferiore a quella mostrata dalla Ketanserina, noto antagonista di riferimento 5-HT2A. Tale lavoro di dottorato pertanto presenta la sintesi e la valutazione farmacologica di nuovi ligandi affini e selettivi verso il sottotipo recettoriale 5-HT1A (utili nel trattamento dei disturbi depressivi), di derivati caratterizzati da un profilo di affinità/selettività verso il sottotipo recettoriale 5-HT2A (per il trattamento dei disturbi dell’apparato gastrointestinale) e di derivati ad attività mista 5-HT1A/5-HT2C (per il trattamento di disturbi psicotici).

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