Amalfi, Giuliana (2025) Stress prenatale e disturbi ipertensivi gestazionali: Patterning epigenetico placentare dei geni della risposta ai glucocorticoidi. [Tesi di dottorato]

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Abstract

Sempre più evidenze identificano l'epigenetica come un meccanismo di regolazione critico attraverso il quale i fattori di stress interagiscono con il genoma umano, portando a cambiamenti stabili nell'espressione genica (Cao-Lei et al., 2017). In gravidanza, i meccanismi epigenetici possono rappresentare un'interfaccia cruciale tra le influenze prenatali e i processi di sviluppo fetale geneticamente pre-programmati. L'esposizione in utero a stress può causare alterazioni nell'epigenoma funzionale della placenta, modificando un'ampia gamma di sistemi somatici nel feto (Glover et al., 2009). La programmazione fetale è un fenomeno che dimostra la plasticità dello sviluppo embriogenetico in risposta alle prime esperienze di vita intrauterina. Queste esperienze possono alterare in modo permanente la struttura di organi e apparati nelle fasi di sviluppo fetale, con un conseguente rischio di insorgenza di malattie dopo la nascita e più tardi nella vita (Barker, 1995). I meccanismi di adattamento intrauterino allo stress prenatale attivano la sotto-regolazione delle funzioni endocrine e metaboliche, per rallentare il tasso di crescita e il consumo di nutrienti, influenzando l'espressione genica, la differenziazione e la proliferazione cellulare, con cambiamenti a lungo termine, talvolta irreversibili, nella struttura e nella funzione di specifici tessuti e organi fetali (Dieckmann & Czamara, 2024). Negli ultimi due decenni, un numero crescente di studi ha esplorato alcuni dei meccanismi biologici alla base della programmazione fetale, tra cui il ruolo della placenta e di sistemi specifici come l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) materno e fetale, le citochine e la serotonina (Glover et al, 2018), nonché l'importanza delle implicazioni genetiche ed epigenetiche sulla salute della futura madre e del nascituro (Radley et al., 2011; Zuccarello et al., 2022). L’obiettivo di questo lavoro è quello di esplorare il ruolo che i meccanismi epigenetici dei geni implicati nel pathway dei glucocorticoidi hanno sulla funzione placentare nello stress prenatale e nella diagnosi ipertensiva gestazionale, allo scopo di identificare i fattori stressogeni come marcatori di rischio clinico ed etiologico di alterazioni epigenetiche del microambiente placentare con esiti fisiopatologici. A tal fine, la struttura del presente elaborato si articola in due sezioni, la prima dedicata alla rassegna critica della letteratura internazionale sul tema, la seconda finalizzata ad esporre i risultati della ricerca empirica progettata e realizzata sulla base dei meccanismi epigenetici placentari stress-correlati già esplorati in letteratura, integrando correlazioni tra stress prenatale, ipertensione gestazionale e metilazione del DNA dei geni della risposta ai glucocorticoidi, ad oggi poco indagate. Nello specifico, il secondo capitolo offre una panoramica storica sulla concettualizzazione dello stress dalle origini dell’analisi biomedica del fenomeno con i primi esperimenti condotti da Hans Selye, teorizzatore della “sindrome generale di adattamento”, al modello dello stress fondato sull’esistenza di un bilanciamento tra reazioni comportamentali e reazioni biologiche, la cui rottura costituisce la base per lo sviluppo di molte patologie, sviluppato da Paolo Pancheri. Il terzo capitolo illustra i meccanismi di regolazione dell'ipotalamo nella risposta stress-correlata, con un focus sulla funzione dei bracci del nucleo ipotalamico paraventricolare, rispettivamente, l’asse ipotalamo-ipofisi-corteccia del surrene con la mediazione degli ormoni CRH ACTH-cortisolo; l’asse ipotalamo-sistema nervoso simpatico-midollare del surrene con produzione di catecolamine (adrenalina, noradrenalina, dopamina); il circuito ipotalamo-neuroipofisi con rilascio di arginina vasopressina e ossitocina. Il quarto capitolo esamina le modifiche chimiche della cromatina che regolano la trascrizione di variazioni mitotiche e meiotiche in una cellula o un organismo senza alterare la sequenza del DNA e i principali meccanismi dei fenomeni epigenetici quali, metilazione del DNA, rimodellamento della cromatina attraverso la marcatura degli istoni e microRNA, nelle risposte epigenetiche stress-correlate nell’uomo. Il quinto capitolo esplora i principali esiti dell'esposizione materna allo stress prenatale nel rischio maggiore di parti pretermine, nell’insorgenza di disturbi dello sviluppo psico-motorio neonatale, nei disturbi psico-comportamentali nella prima infanzia e nei disordini metabolici e cardiovascolari nel corso della vita, effetto di meccanismi biomolecolari sottesi all’alterazione in utero di un'ampia gamma di sistemi somatici del feto. In particolare, si è scelto di approfondire il ruolo delle disparità etnico-culturali, della precarietà economica e dell'insicurezza abitativa, del disturbo da stress post-traumatico prenatale, aumentato in concomitanza della diffusione della pandemia da Covid-19, del disturbo d’ansia generalizzato in gravidanza e del disturbo depressivo prenatale. Il sesto capitolo analizza il funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-corteccia del surrene materno-fetale nella risposta stress-correlata in gravidanza, con un focus sui bio-meccanismi di trasmissione intergenerazionale dello stress relativi alle disfunzioni del sistema neuroendocrino materno, all’incidenza di patologie vascolari gestazionali e alla via immuno-infiammatoria. Il settimo capitolo esamina i meccanismi di attivazione della barriera placentare ai glucocorticoidi nella risposta stress-correlata, per consentire al nascituro di sviluppare una risposta predittivo-adattativa all'ambiente postnatale. Nello specifico, approfondendo il meccanismo attraverso il quale lo stress prenatale o l'ansia materna possono causare un aumento del trasferimento transplacentare del cortisolo materno al feto, interferendo con la fisiologica traiettoria dello sviluppo intrauterino. L’ottavo capitolo esplora i fattori di rischio correlati alle diagnosi di disturbi ipertensivi gestazionali o di preeclampsia, focalizzando l’interesse sul ruolo dello stress psicologico materno e sulla produzione eccedente di glucocorticoidi nel circolo materno-fetale correlata all’alterazione dell'equilibrio del sistema renina-angiotensina-aldosterone, alla ritenzione di sodio e acqua a livello renale e all'aumento del volume plasmatico e della pressione arteriosa. Il nono capitolo analizza i meccanismi epigenetici dei geni correlati al pathway dei glucocorticoidi nello stress prenatale e nell’ipertensione gestazionale. In particolare, HSD11B2 è il gene promotore del recettore dei glucocorticoidi che codifica l’isoenzima 11β idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2, la cui attività deidrogenasica è coinvolta nella fisiologia degli ormoni steroidei, poiché catalizza la conversione del cortisolo in cortisone. Grazie alla sua localizzazione e attività nell’unità fetoplacentare, l'11beta-HSD2 è una molecola di importanza rilevante, perché protegge il feto dall'eccesso di glucocorticoidi endogeni materni. La ridotta attività di 11beta-HSD2 è stata rilevata nella risposta prenatale stress-correlata, data l'aumentata attività basale dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene materno, nell’ipertensione gestazionale e nella preeclampsia per fattori associati alla vasocostrizione, come l'aumento dell'espressione del recettore dell'angiotensina II di tipo 1. Il decimo capitolo indaga il ruolo del dimorfismo sessuale nella risposta feto-placentare stress-correlata differenziata, con un focus sui fattori di sensibilizzazione dei disturbi psicologici e neurologici nell’infanzia. La seconda sezione è interamente dedicata al processo di ricerca che costituisce il nucleo di questo lavoro. Nello specifico, nel capitolo Ipotesi e obiettivi, sono descritte dettagliatamente le finalità dello studio empirico volto ad approfondire il ruolo che i meccanismi epigenetici stress-correlati dei geni implicati nel pathway dei glucocorticoidi hanno sulla funzione placentare e sulla diagnosi ipertensiva gestazionale. La ricerca di tipo correlazionale è articolata in uno studio prospettico condotto su un campione a scelta ragionata di gestanti al terzo trimestre di gravidanza, primipare o pluripare, con diagnosi di tipi e sottotipi di disturbi ipertensivi, comparate a gestanti con gravidanze fisiologiche. Sul piano epistemo-metodologico, si è scelto di adottare un approccio multidimensionale per codificare i tipi di stress prenatale e identificare i fattori stressogeni come marcatori di rischio clinico ed etiologico di alterazioni epigenetiche del microambiente placentare. Tutti gli strumenti adottati, le strategie di raccolta dei dati così come le procedure semi-sperimentali ad essi correlate, sono descritte nel capitolo dedicato a Campione e metodo. Infine, nell’ultimo capitolo della sezione sono descritti dettagliatamente i Risultati della ricerca, esplicitando le tecniche di analisi utilizzate. L’elaborato si conclude con un capitolo dedicato alle Conclusioni tratte a valle dell’intero processo analitico.

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