Picarelli, Silvia (2022) STRATEGIE DI OTTIMIZZAZIONE DELLE TECNICHE DI PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA MEDIANTE MANIPOLAZIONE DELL’ ASSE IPOTALAMO – IPOFISARIO AI FINI DEL RECLUTAMENTO FOLLICOLARE. [Tesi di dottorato]

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L’asse ipotalamo-ipofisi rappresenta il principale sistema in grado di regolare la funzione ormonale e riproduttiva dell’ovaio. Mediante l’utilizzo di analoghi del GnRH e di concentrazioni di gonadotropine esogene al di sopra della soglia e della finestra temporale fisiologiche, è possibile sovvertire i meccanismi di controllo neuroendocrino alla base del fenomeno della monovulazione, inibendo al contempo i picchi prematuri di LH. Nell’ambito dei cicli di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) tale approccio è finalizzato ad un reclutamento follicolare multiplo. Il numero di ovociti recuperati, infatti, rappresenta l’indicatore più sensibile nel successo delle tecniche di PMA, risultando strettamente e proporzionalmente legato al “live birth rate” Negli ultimi anni, attraverso modelli clinici predittivi, è stato possibile individuare sottocategorie di pazienti a bassa prognosi riproduttiva. A dispetto di caratteristiche demografiche e parametri di riserva ovarica nella norma, ad esempio, alcune pazienti sembrerebbero rispondere in maniera inadeguata a protocolli convenzionali di stimolazione ovarica, lasciando ipotizzare che la presenza di determinate caratteristiche genetiche possa riflettersi in fenomeni di “resistenza ovarica”. Pazienti oncologiche candidate a trattamenti gonadotossici e pazienti giovani con riserva ovarica inferiore ai limiti attesi per età, d’altra parte, rappresentano modelli clinici in cui si delinea l’esigenza di adottare protocolli di maggiore personalizzazione terapeutica finalizzati ad una massimizzazione della resa ovarica in finestre temporali ridotte. Il presente studio si articola in due filoni di ricerca, entrambi volti a delineare strategie di ottimizzazione della resa ovarica attraverso modulazione dell’asse neuroendocrino, mediante utilizzo di analoghi del GnRH e gonadotropine esogene. 1° filone di ricerca - Al fine di valutare prospetticamente l’effetto di diversi polimorfismi delle gonadotropine e dei loro recettori in pazienti normogonadotrope e con riserva ovarica nella norma, presso il Centro di Sterilità di Coppia dell’AOU Federico II sono state arruolate 94 donne con età compresa fra i 20 e i 34 anni candidate a tecnica di PMA. Per tali pazienti è stato scelto un protocollo di stimolazione ovarica con dosi fisse iniziali di 150 UI di FSH ricombinante dopo soppressione ipofisaria con agonisti del GnRH. Per l’intera popolazione di studio sono stati analizzati i seguenti polimorfismi: FSHR 307 (rs6165), FSHR 680 (rs6166), FSHR-29 (rs1394205), LHCGR 291 (rs12470652), LHCGR intronic (rs4073366), LHCGR 312 (rs2293275), FSHB2623 (rs6169), v-LH (rs1800447). Sono stati valutati come endpoint i principali parametri di risposta ovarica alla stimolazione e i tassi di gravidanza. I risultati hanno mostrato che nelle pazienti portatrici della variante omozigote A/A, in relazione ai polimorfismi FSHR 307 e FSHR 680, il rapporto tra consumo totale di gonadotropine e il numero di ovociti recuperati è risultato significativamente inferiore. Nelle pazienti portatrici della variante omozigote LHCGR291 (T/T), sono stati osservati un minor numero di ovociti recuperati, maturi, inseminati, fertilizzati ed embrioni congelati. Infine, la co-presenza dell'allele G di entrambi i polimorfismi FSHR-29 e FSHR 680 e dell'allele C del polimorfismo LHCGR 291 è stata correlata ad un aumento significativo del rapporto fra dose cumulativa di FSH ricombinante e numero totale di ovociti recuperati. I risultati supportano pertanto l’ipotesi che la risposta ovarica alle gonadotropine esogene possa essere influenzata da specifici tratti genetici. Tali evidenze lasciano intravedere la possibilità di calibrare le dosi e/o il tipo di gonadotropine per specifici sottogruppi di pazienti apparentemente a buona prognosi. 2° filone di ricerca – In disaccordo con la teoria del reclutamento follicolare singolo, recenti evidenze della letteratura suggeriscono che all’interno di ogni ciclo mestruale si manifestino più onde follicolari, tutte potenzialmente responsive alle gonadotropine esogene. Presso l’ambulatorio di Endocrinologia della Riproduzione e Oncofertilità della AOU Federico II, 3 pazienti con diagnosi oncologica, candidate a trattamenti antineoplastici e 4 pazienti affette da insufficienza ovarica precoce, sono state sottoposte, nell’ambito dello stesso ciclo mestruale, ad un protocollo di doppia stimolazione ovarica (in fase follicolare e in fase luteale) con FSH ricombinante a dosi variabili, calibrato sulla base delle caratteristiche specifiche di ogni paziente. Nel caso delle pazienti oncologiche, il trattamento, approvato da un team di oncologi mediante couselling multidisciplinare, è stato eseguito prima dell’inizio della terapia antineoplastica, ove possibile e senza ritardare l’inizio del trattamento stesso. I risultati mostrano come, per tutte le pazienti, la scelta di optare per un protocollo di doppia stimolazione abbia determinato l’accumulo di una maggiore percentuale di ovociti maturi; il numero totale degli stessi è risultato simile al valore target atteso in funzione dell’età e degli specifici parametri di riserva ovarica. In 2 casi su 4, inoltre, data l’urgenza di iniziare i trattamenti antineoplastici, è stato possibile ricorrere a un approccio di stimolazione ovarica di tipo random, iniziando la somministrazione delle gonadotropine in fase luteale. Infine, in 3 casi su 7, la stimolazione eseguita in fase luteale è esitata in un numero maggiore di ovociti maturi, a fronte di un numero di ovociti paragonabile fra le fasi follicolare e luteale in ulteriori 2 casi. I risultati emersi mostrano come l’impiego di un duplice protocollo di stimolazione nell’ambito dello stesso ciclo mestruale consenta di stoccare un maggior numero di ovociti di adeguata competenza, subordinando le dinamiche di regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi all’impiego delle gonadotropine esogene anche nella fase luteale e sfruttando le onde follicolari multiple Tale approccio potrebbe rappresentare una realtà concreta per massimizzare le chance riproduttive in pazienti a rischio di esaurimento follicolare precoce e che non hanno ancora realizzato o concluso il proprio ciclo riproduttivo.

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