De Stefano, Daniela (2006) Pathogenetics mechanisms in celiac disease. [Tesi di dottorato] (Unpublished)

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La tesi di Dottorato, svolta presso il Dipartimento di Farmacologia Sperimentale, redatta in lingua inglese ed intitolata “PATHOGENETICS MECHANISMS IN CELIAC DISEASE” ha riguardato lo studio dei meccanismi molecolari coinvolti nella patogenesi della Celiachia. I risultati della ricerca, condotta nel primo anno, ci hanno permesso di dimostrare che il fattore di trascrizione nuclear factor-B (NF-B) è attivato nella mucosa intestinale di pazienti celiaci indicando un ruolo per IB- nel regolare la persistente attivazione di NF-B in questa patologia. Le cellule epiteliali delle cripte e le cellule mononucleate della lamina propria di pazienti celiaci risultavano positive per p65 rispetto ai pazienti celiaci in remissione e di controllo. Inoltre, l'attivazione di NF-B era correlata con l'espressione della monossido d’azoto sintasi inducibile (iNOS) e della cicloossigenasi-2 (COX-2), enzimi che catalizzano la sintesi di monossido d’azoto (NO) e prostaglandine pro-infiammatorie. Queste osservazioni potrebbero essere di una certa rilevanza clinica poichè una sostenuta attivazione di NF-B nella mucosa intestinale di pazienti celiaci conduce ad una prolungata induzione dell'espressione di geni pro-infiammatori perpetuando in tal modo il processo infiammatorio cronico. I risultati della ricerca, condotta nel secondo e terzo anno, ci hanno permesso di approfondire alcuni meccanismi dell’interazione diretta della gliadina (un peptide del glutine) con i macrofagi murini RAW 264.7 stimolati con IFN-. In particolare, la gliadina in associazione con IFN- incrementava la produzione di NO, l’espressione della iNOS, l’attività di legame dei fattori di trascrizione NF-B, IRF-1 (interferon regulatory factor-1) e STAT-1 (signal transducer and activator of transcription-1 al DNA rispetto all’IFN- da solo. Questi effetti erano inibiti significativamente da pirrolidina ditiocarbammato, genisteina e tirfostina B42, rispettivamente, inibitori dell’attivazione di NF-B, IRF-1 e STAT-1. Approfondendo questi studi, è stato possibile accertare che la gliadina era in grado di aumentare i livelli di mRNA e l’attività del promotore del gene della iNOS nei macrofagi RAW 264.7 stimolati con IFN-per 1, 6 e 24 ore Questi effetti erano inibiti significativamente da genisteina e tirfostina B42 a 1 ora e da pirrolidina ditiocarbammato a 6 e 24 ore. E’ interessante osservare che le cinetiche di inibizione dell’espressione del gene della iNOS da parte di pirrolidina ditiocarbammato, genisteina e tirfostina B42 erano correlate con l’induzione dei livelli di mRNA dei fattori di trascrizione NF-B/p65, IRF-1 e STAT-1. Questi risultati suggeriscono che la gliadina può modulare l’espressione del gene della iNOS come co-segnale con l’IFN- attraverso IRF-1 e STAT-1 nelle fasi precoci e NF-B nelle fasi tardive dell’induzione. In conclusione, le nostre osservazioni possono contribuire ad una maggiore comprensione dei meccanismi molecolari della patogenesi della celiachia delineando nuove vie per il trattamento di questo disordine.

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