Sorriento, Daniela (2010) Il dominio RH di GRK5 regola l’attività trascrizionale del fattore di trascrizione NFkB in vitro e in vivo:effetti sul cancro e sull’ipertrofia cardiaca. [Tesi di dottorato] (Unpublished)

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Abstract

La famiglia delle GRK è conosciuta per la sua capacità di regolare l’attività di recettori di membrana associati a proteina G (GPCR), mediante eventi di fosforilazione e desensibilizzazione del recettore. Negli ultimi anni, diversi studi hanno suggerito nuove funzioni cellulari per queste chinasi. È stato infatti dimostrato che GRK5 è in grado di localizzarsi all’interno del nucleo suggerendo una funzione nucleare per questa chinasi probabilmente di regolazione della trascrizione nucleare. Scopo di questo studio è stato quindi di valutare l’abilità di GRK5 di regolare l’attività trascrizionale e, in particolare, abbiamo focalizzato la nostra attenzione sul fattore di trascrizione NFkB. Abbiamo dimostrato che GRK5 è in grado di regolare l’attività trascrizionale di NFkB mediante l’interazione con la proteina inibitoria IkBalpha. In particolare, GRK5, mediante il suo dominio RH, lega IkBalpha nel dominio amino-terminale e induce la traslocazione nucleare del complesso IkBalpha/NFkB. Tutto questo causa un’inibizione dell’attività trascrizionale di NFkB. Abbiamo inoltre testato questo meccanismo in vivo in due diversi modelli di patologia in cui NFkB è costitutivamente attivo, il cancro e l’ipertrofia ventricolare sinistra. L’overespressione del dominio RH di GRK5, ottenuta mediante infezione con adenovirus che codifica per la regione amino-terminale di GRK5 (GRK5-NT) o utilizzando una proteina sintetica che riproduce il solo dominio RH (TAT-RH), è in grado di inibire la crescita tumorale sia in vitro che in vivo. Inoltre, in vivo in ratti spontaneamente ipertesi e ipertrofici (SHR), l’overespressione di GRK5-NT, ottenuta mediante infezione con adenovirus, determina una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra, valutata mediante ecocardiografia. Quindi, in questo studio abbiamo identificato una nuova funzione di GRK5 di regolazione della trascrizione genica mediante l’inibizione dell’attività trascrizionale del fattore di trascrizione NFkB sia in condizioni fisiologiche che patologiche. In conclusione, i nostri dati sono promettenti per una possibile applicazione terapeutica della proteina RH in quelle patologie in cui sono presenti elevati livelli di NFkB o caratterizzate da un’elevata infiammazione.

Item Type: Tesi di dottorato
Uncontrolled Keywords: trascrizione nucleare; NFkB;GRK5;interazione proteina-proteina; cancro; ipertrofia ventricolare sinistra
Depositing User: Francesca Migliorini
Date Deposited: 02 Dec 2010 10:54
Last Modified: 30 Apr 2014 19:43
URI: http://www.fedoa.unina.it/id/eprint/7929

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