Parisi, Antonio (2011) Evaluation of the role of adenosine in the control of the inflammatory response and of IL-17A in haemostatic disorders associated to inflammation. [Tesi di dottorato] (Unpublished)

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Item Type: Tesi di dottorato
Uncontrolled Keywords: Inflammation, Adenosine, Interleukin-17, Thrombosis
Date Deposited: 06 Dec 2011 11:32
Last Modified: 26 Sep 2014 10:24
URI: http://www.fedoa.unina.it/id/eprint/8921

Abstract

L’infiammazione è una reazione di difesa dell’organismo dall’attacco di agenti o sostanze lesive esterne, lo scopo di questa reazione è quello di eliminare dall’organismo l’agente lesivo e ripristinare l’omeostasi tissutale. Tale processo coinvolge meccanismi immunosoppressivi che preservano l’integrità del nostro organismo. Recenti studi sperimentali hanno sottolineato l’importanza dell’adenosina e del suo recettore A2A nella modulazione dei processi infiammatori. Le concentrazioni di adenosina aumentano notevolmente in tessuti infiammati, in tessuti ischemici ed in condizioni di ipossia. Due ectoenzimi, una nucleoside trifosfato difosfoidrolasi, ecto-apirasi (NTPDasi-1; CD39), e la ecto-5’-nucleotidasi (CD73) intervengono nell’idrolisi dei nucleotidi adeninici in adenosina. Neutrofili e monociti esprimono entrambi gli enzimi e rilasciano adenosina in seguito ad attivazione. Utilizzando un modello di infiammazione nel ratto, l’edema da carragenina, abbiamo osservato una significativa riduzione dell’infiammazione in seguito a somministrazione dell’agonista selettivo per il recettore A2A, CGS21680, effetto revertito dalla contemporanea somministrazione dell’antagonista selettivo, ZM241385. Inoltre il trattamento con l’agonista selettivo del recettore A2a migliorava la morfologia delle zampe e riduceva l’espressione dello stesso recettore. Dati che dimostrano il coinvolgimento dell’adenosina ed in particolare del suo recettore nei processi infiammatori. Fra i mediatori coinvolti nei processi infiammatori le interleuchine giocano un ruolo chiave. In particolare, recenti studi sperimentali hanno sottolineato l’importanza della interleuchina-17 (IL-17) nelle patologie infiammatorie su base autoimmunitaria, come artrite reumatoide, asma, morbo di Crohn, e psoriasi. E’ noto che soggetti affetti da patologie infiammatorie di tipo cronico presentano un aumento del rischio cardiovascolare le cui basi molecolari non sono ancora del tutto chiare. Recentemente è stato dimostrato che l’IL-17A favorisce, in vitro, l’aggregazione indotta da ADP di piastrine umane e di topo. Abbiamo studiato l’effetto dell’ IL-17 in vivo in un modello di trombosi arteriosa indotta da FeCl3. La IL-17 non mostrava attività trombogenica di per sé ma aumentava le dimensioni del trombo in seguito a concomitante applicazione con FeCl3. Tale effetto era associato ad una riduzione dell’espressione del CD39 ed un incremento dei livelli tissutali della proteina chemotattica monocitaria. Entrambi fenomeni coinvolti nella trombogenesi. Il dimetsolfossido (DMSO) è un composto organico comunemente utilizzato come solvente in studi di natura biologica e come veicolo per la somministrazioni di farmaci . Negli esperimenti condotti circa il ruolo dell’adenosina nel modello di edema nel ratto, ci siamo imbattuti in un effetto inaspettato del veicolo utilizzato per l’agonista del recettore A2A, il dimetilsolfossido (DMSO). Il DMSO ha mostrato di possedere diversi effetti biologici che includono attività antiossidante, antinfiammatoria, analgesica ed è stato proposto come agente terapeutico in diversi stati patologici che includono malattie gastrointestinali, reumatologiche e per il trattamento di diverse manifestazioni dell’amiloidosi. Utilizzando un modello sperimentale in vivo di infarto acuto del miocardio, abbiamo dimostrato che il DMSO riduceva significativamente l’area ischemica, con riduzione dei livelli sierici di troponina I e di mioglobina, marker di danno ischemico.

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