Costagliola, Luigi (2011) Lesioni preneoplastiche del tratto genitale inferiore e nuove strategie diagnostiche. [Tesi di dottorato] (Unpublished)

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Abstract

Lesioni preneoplastiche della cervice uterina Il carcinoma della cervice uterina continua ad essere una delle principali cause di morte delle donne nel mondo, soprattutto nei paesi sottosviluppati. Rappresenta, infatti, nella popolazione femminile, il secondo cancro per incidenza, dopo il carcinoma mammario. Ogni anno vengono diagnosticati circa 500.000 nuovi casi. Nei Paesi sviluppati le donne sono state “educate” ad aderire a programmi di screening mediante pap-test, con una diminuzione della mortalità di circa il 70%. La maggior parte dei tumori invasivi sono preceduti, infatti, da neoplasie intraepiteliali cervicali (CIN), che possono persistere come tali anche per lungo tempo, e che sono suscettibili di trattamenti conservativi, capaci di impedirne nella quasi totalità dei casi la progressione verso forme invasive. Sono stati identificati tre gradi di precursori del carcinoma cervicale: CIN 1, 2 e 3. I primi due corrispondono rispettivamente alla displasia lieve e moderata, il terzo alla displasia grave e al carcinoma in situ. In ambito citologico, tale terminologia è stata modificata nel 2001 dall’introduzione della classificazione citologica del Bethesda System che definisce due livelli di alterazione delle lesioni squamose (SIL): quelle di basso grado (Low-SIL) e quelle di alto grado (High-SIL). La CIN 1, pertanto, corrisponde alla L-SIL, mentre le CIN 2-3 rientrano nel novero HSIL. Su tale base è nato e si è diffuso nel mondo (in Finlandia nel 1965, negli USA nel 1970, in Gran Bretagna nel 1987, etc.) lo screening del cervicocarcinoma, che coinvolge la popolazione femminile sessualmente attiva, in una fascia di età compresa tra i 25 ed i 64 anni, volto ad identificare le lesioni preneoplastiche della cervice utilizzando una metodica di facile esecuzione e di basso costo comunemente conosciuta come citologia cervico-vaginale o, meglio, pap-test, ideata nel 1945 da George Papanicolaue H-SIL. Nell’ambito degli screening organizzati, la colposcopia rappresenta un’ esame di II livello. La funzione è stata ben espressa dalla Task Force Canadese (2° Rapporto Walton del 1982): “La citologia evidenzia la neoplasia preclinica e clinica cervicale. La colposcopia valuta la cervice uterina con citologia anormale e permette la localizzazione della zona della portio ove eseguire la biopsia per l’esame istologico. La colposcopia non deve essere considerata una tecnica di screening, L’accuratezza diagnostica della combinazione citologia-colposcopia è risultata, fin dagli anni ’60, assai vicina al 100%. Attualmente esistono nuove tecniche per rendere la diagnosi precoce delle lesioni cervicali sempre più attendibile; tra queste l’HPV DNA test. Sono disponibili due metodiche per la determinazione della presenza del papilloma virus sulla cervice uterina: L’Hybrid capture II (HCII) (Digene) e Amplicor Human Papilloma Virus (HPV) Test. Questa tecnica prevede l’impiego di lunghe sonde genomiche ed anticorpi specifici per gli ibridi DNA:RNA allo scopo di ottenere una forte amplificazione del segnale, sfruttando il fatto che ciascuna copia del bersaglio può legare centinaia o migliaia di marcatori enzimatici. Ancor oggi dibattuto è l’utilizzo dell’HPV dna test; uno degli studi più autorevoli, pubblicato recentemente dal Dipartimento di Politica Sanitaria dell’Università di Harward , prendendo in considerazione due modalità di utilizzo del test per l’HPV – screening primario e triage della citologia borderline – in Gran Bretagna, Francia, Paesi Bassi e Italia, conclude che entrambe le scelte in tutti questi Paesi presentano vantaggi in termini di salute pubblica a fronte di costi accettabili, in confronto con le attuali strategie adottate nei singoli paesi. Questi dati, evidentemente non conclusivi, anche se altamente significativi, indicano che il problema dei costi non appare più, attualmente, motivo di prioritaria esclusione del HPV-DNA test dai programmi clinici. Poiché oltre il 97% dei carcinomi cervicali riconosce la presenza di HPV ad alto rischio (HPV-HR), il razionale per l’introduzione dell’HPV-DNA test nello screening primario viene riconosciuto nell’alto Valore Predittivo Negativo (NPV) di questo test in associazione alla citologia tradizionale (99.7-100%). Ad oggi sono stati pubblicati numerosi studi di screening primario in cui il test per L’HPV è stato utilizzato da solo o in associazione al pap-test, per un totale di circa 80.000 casi distribuiti in 11 paesi di 4 continenti. La sensibilità dell’associazione HPV test – pap-test è sempre risultata maggiore a quella di ciascun test considerato singolarmente e, come era attendibile, il NPV dell’associazione dei test è risultata nella maggior parte dei casi del 100%. Questi risultati sono estremamente interessanti e indicativi della tendenza attuale. Ovviamente le realtà locali sono enormemente diversificate, i programmi di screening non sono tutti identici e di conseguenza questi dati non possono essere assimilati ovunque nello stesso modo; per questo motivo appare ancora prematuro codificare ufficialmente l’utilizzo dell’HPV test in uno screening primario; si aprono tuttavia interessanti scenari in prospettiva, l’elemento predominate dei quali è sicuramente la garanzia della negatività dello screening con l’associazione dei due test . La gestione del pap-test ASC-US e ASC-H e delle L-SIL citologiche è stata recentemente oggetto di un notevole interesse a livello internazionale, e numerosi studi clinici hanno affrontato la questione nelle sue varie sfumature. La problematica emergente è stata sicuramente quella relativa a quale deve essere, in questi casi, la più opportuna delle scelte di triage diagnostico. Come sappiamo, tradizionalmente le opzioni in questi casi prevedono principalmente l’invio diretto alla colposcopia oppure, in alcune circostanze, la ripetizione dell’esame citologico. Ovviamente, a monte di tutto il problema, sta l’indicazione perentoria, ormai fatta propria da tutte le Società di Colposcopia, che la prevalenza di refertazione citologica ASC debba essere il più possibile contenuta entro percentuali ridotte, con il limite ottimale del 2%, circa, per un buon centro di citodiagnostica. Il triage del pap-test dubbio è sicuramente uno degli argomenti in cui l’introduzione dell’HPVDNA test ha ottimizzato le scelte di gestione clinica. Infatti il suo utilizzo in questi casi viene attualmente riconosciuto in molte Linee Guida internazionali. A questo proposito è d’obbligo fare riferimento ai risultati dello studio ALTS (ASCUS Low SIL Triage Study). A questo sono seguiti altri studi analoghi che ne hanno ricalcato il disegno, giungendo a risultati sovrapponibili. L’unicità dello studio ALTS sta nel fatto di essere l’unico studio clinico controllato randomizzato, che ha reclutato 3488 pazienti, suddivise nei tre bracci di trattamento: colposcopia immediata, ripetizione della citologia in fase liquida e HPV-DNA test. Considerando globalmente i risultati degli 8 studi pubblicati ad oggi, si conclude che la sensibilità e specificità dell’HPV-DNA test vs. CIN2-3 (96.3% e 49%) sono superiori a sensibilità e specificità della ripetizione citologica su fase liquida (85.3% e 45%). I risultati longitudinali dello studio ALTS (36) dopo 2 anni di follow-up indicano la superiorità in termini di sensibilità dell’HPVDNA test anche nei confronti della colposcopia. Sulla base di questi dati, negli Stati Uniti, l’American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, indica oggi l’HPV-DNA test come opzione ottimale per il triage del pap-test ASCUS. Il razionale circa l’utilizzo dell’HPV-DNA test come test di cura nel follow-up dei casi sottoposti a trattamento escissionale di lesioni di alto grado (CIN 2-3) per determinare il rischio di persistenza o di recidiva della CIN, è riconducibile all’evidenza che in assenza di HPV-DNA identificabile esiste un rischio quasi nullo di presenza di CIN 3. Questa ipotesi è stata pressoché completamente confermata dai risultati di circa 10 studi pubblicati negli ultimi anni. Considerando infatti globalmente i risultati di questi studi, il 97% dei casi di CIN 2-3 identificati nel corso del follow up post trattamento risultavano HPV-positivi. La sensibilità e il NPV complessivi dell’HPV-DNA test sono risultati del 96.5% e del 98.8% rispettivamente, in tutti gli studi superiori a quelle della citologia in fase liquida. In quest’ottica appare giustificato affermare che l’associazione dell’HPV-DNA test alla citologia nel follow-up post trattamento delle lesioni di alto grado presenta un significativo vantaggio in termini di sensibilità e di esclusione della persistenza/recidiva della malattia. In un prossimo futuro risulterà interessante valutare il ruolo del test per HPV E6/E7 mRNA e p16, con alta sensibilità e specificità nell’individuare pazienti con attiva espressione oncogenica. Genotipi virali e management delle lesioni di basso grado SCOPO DELLA RICERCA: lo scopo dello studio è stato quello di valutare se l’identificazione dei genotipi virali, eseguita in corrispondenza dell’esame colposcopico positivo, possa modificare il management terapeutico di pazienti affette da lesioni di basso grado (CIN 1). Inoltre si è voluto analizzare la rilevanza della presenza di coifezione riguardo la storia clinica di queste lesioni, e della loro gestione. A tal fine nel periodo compreso da gennaio 2007 a marzo 2008, presso l’Ambulatorio di Colposcopia e Patologia Cervico-vaginale dell’Università di Napoli Federico II, sono state arruolate 264 pazienti con manifestazioni cliniche HPV correlate. I criteri d’inclusione sono stati i seguenti: • Presenza di condilomatosi genitale; • Positività all’esame citologico e/o colposcopico per lesioni HPV-correlate. • Presenza di lesioni preneoplastiche della cervice uterina diagnosticate all’esame istologico. Non sono state arruolate, in questo studio, pazienti negative all’esame colposcopico, pur in presenza di citologia positiva; donne gravide, immunodepresse o con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-positive). L’età delle pazienti era compresa tra i 16 ed i 69 anni, con una media di 34 ± 8,3 anni ed una mediana di 33 anni. Tutte le pazienti arruolate erano sessualmente attive ed hanno espresso un consenso informato per l’adesione allo studio; inoltre, come previsto dalle linee guida della Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale, è stato richiesto il consenso per sottoporsi a procedure diagnostiche ambulatoriali. Tutte le pazienti sono state sottoposte a colposcopia ed a prelievo cervicale con esecuzione di genotipizzazione virale. Le pazienti con lesione cervicale evidente di basso (ZTAG1) o di alto grado (ZTAG2) sono state sottoposte a biopsia mirata. Le pazienti che presentavano lesioni preneoplastiche di basso grado (CIN 1) hanno eseguito follow-up colposcopico e citologico per 1 anno ad intervalli semestrali. Allo scadere di questo termine, le pazienti con persistente lesione colposcopica sono state sottoposte ad ulteriore esame bioptico mirato; quelle che presentavano persistenza della lesione istologica sono state trattate con terapia distruttiva presso il nostro ambulatorio di laserchirurgia, e seguite con follow-up citologico e colposcopico, trimestrale e poi semestrale, per 1 anno. Le pazienti che presentavano una zona di trasformazione anormale (ZTA), ma biopsia negativa, sono state sottoposte comunque a follow-up colposcopico e citologico semestrale per un anno, e in caso di persistenza dell’alterazione evidenziata colposcopicamente a ripetizione della biopsia mirata al controllo annuale. Le pazienti che presentavano condilomatosi florida sono state sottoposte a trattamento tramite laserchirurgia e successivo follow-up per 1 anno, con tempi e modalità analoghe a quelle descritte. In caso di diagnosi istologica di lesioni di grado moderato o severo (CIN 2 e CIN 3) le pazienti sono state sottoposte direttamente a trattamento escissionale con ansa diatermica (Loop Electrosurgical Excision Procedure – LEEP) o conizzazione chirurgica a lama fredda, in relazione al quadro colposcopico e clinico, come previsto dalle linee guida nazionali ed internazionali. Dal nostro studio emerge che nella maggior parte delle pazienti con CIN 1 e tipizzazione virale positiva per i ceppi 16 o 18, o per infezioni multiple, si verifica persistenza o progressione della lesione a distanza di un anno. Invece, nel gruppo di pazienti con CIN 1 ed infezione da singolo genotipo virale diverso dal 16 e dal 18, si riscontra nella quasi totalità dei casi regressione della lesione nell’arco di 12 mesi. Ciò che si evince dai nostri dati, dunque, è la possibilità di utilizzare la tipizzazione virale come strumento per stabilire il management terapeutico delle pazienti affette da lesioni di basso grado. Grazie alla tipizzazione virale, infatti, è possibile identificare le pazienti con lesioni di basso grado che, a differenza di altre, necessitano di trattamento per l’elevata probabilità che la lesione non regredisca. Le pazienti che presentano lesioni precancerose di grado moderato o severo (CIN 2 o CIN 3) sono state sottoposte a trattamento chirurgico escissionale senza periodi di attesa in accordo con le linee guida della Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale del 2006. Questo management terapeutico è indicato perché, per questo tipo di lesioni, la probabilità di progressione a carcinoma invasivo è sicuramente maggiore rispetto alle lesioni di basso grado, anche se per motivazioni etiche non se ne conosce l’esatta percentuale. La letteratura, infatti, riporta dati molto controversi sulla storia clinica della CIN 3: in alcuni studi è stata descritta una regressione spontanea di queste lesioni nel 32% dei casi, ed una progressione a carcinoma invasivo in più del 12%. Altri autori, invece, osservando periodi di follow-up più lunghi, hanno riportato percentuali di progressione vicine al 100%. Ciò che proponiamo alla luce dei risultati ottenuti, è di sottoporre tutte le pazienti che presentano lesioni preneoplastiche di basso grado ad HPV-DNA test e di trattare solo quelle con tipizzazione positiva per i ceppi 16 e 18 o in caso di infezione multipla. Nelle pazienti in cui è presente un solo genotipo virale diverso dal 16 e dal 18 sarebbe utile eseguire un attento follow-up citologico e colposcopico semestrale per 1 anno, al termine del quale, se la lesione non è regredita e viene confermata all’esame istologico, si potrà procedere al trattamento. Questo protocollo di gestione potrebbe consentire una riduzione sensibile del numero dei trattamenti effettuati in caso di CIN 1. Genotipi virali e recidiva delle lesioni di alto grado Alla luce dei dati emersi dai primi anni di ricerca, cioè che i genotipi HPV 16 e HVP 18 rivestono un ruolo predominante nella persistenza e nell’evoluzione delle lesioni di basso grado verso lesioni di alto grado, abbiamo voluto porre la nostra attenzione all'utilizzo della genotipizzazione virale nel predire la recidiva delle lesioni di alto grado dopo trattamento escissionale. Dagli studi presenti in letteratura è emerso che il genotipo HPV 16 è associato ad una maggior tasso di recidiva di lesioni CIN 3 post conizzazione rispetto agli altri genotipi. Sia nello studio ASC-US LSIL triage (ALTS trial) che nel più recente studio di Heymans , le pazienti con HPV 16 sono state identificate come ad alto rischio di recidiva e pertanto sono state indirizzate ad un follow-up più stretto. Sulla base di questi dati, nel nostro studio abbiamo voluto indagare se il genotipo HPV 16 potesse rappresentare un fattore di rischio rispetto agli altri genotipi nella recidiva delle lesioni di alto grado dopo trattamento escissionale. Il nostro studio prospettico osservazionale si propone di valutare la possibile correlazione esistente tra l’insorgenza di lesioni recidivanti di alto grado ed il genotipo virale 16 . A tal fine abbiamo reclutato dal’aprile 2008 all’aprile 2011, 310 pazienti, presso l’ambulatorio di patologia cervico-vaginale del nostro Dipartimento di Ginecologia, Ostetricia e Fisiopatologia della Riproduzione umana, secondo i seguenti criteri di inclusione: a) Pazienti con diagnosi istologica di H-SIL. b) Tutti i margini dei campioni istologici devono essere liberi da lesioni. Sono state escluse tutte le pazienti con sospetto di patologia neoplastica infiltrante. Ciascuna paziente ha eseguito prima dell’intervento chirurgico: esame colposcopico, esame bioptico, tipizzazione virale (HPV-DNA test) ed endocervicoscopia, al fine di caratterizzare con precisione la topografia della lesione e la sua estensione endocervicale. Le pazienti sono state sottoposte ad trattamento ablativo o escissionale (intervento di LEEP o di Conizzazione a lama fredda) secondo le linee guida internazionali. Il follow up è stato eseguito con controlli periodici consistenti in colposcopia e pap-test a 3-6-12-24 mesi e tipizzazione virale a 6 mesi (ed eventuale ripetizione in caso di positività all’esame colposcopio e/o paptest) dall’intervento per valutare una completa clearance virale post-trattamento. Dai nostri dati si evince che il tasso di recidive di CIN 3 nelle donne con CIN3 HPV 16 correlate pretrattamento è significativamente risultato più elevato rispetto agli altri genotipi HPV ad alto rischio e che quindi queste pazienti necessitano di un follow-up più stretto.

Item Type: Tesi di dottorato
Uncontrolled Keywords: Lesioni preneoplasitche del tratto genitale inferiore
Depositing User: Anna Tafuto
Date Deposited: 07 Dec 2011 11:32
Last Modified: 17 Jun 2014 06:04
URI: http://www.fedoa.unina.it/id/eprint/8955

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