Voto, Luana (2023) Interferenti endocrini e microbiota del lattante: analisi cross-sectional. [Tesi di dottorato]

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Abstract

I primi 1000 giorni di vita di un bambino, che vanno dal momento del concepimento fino ai 2 anni di età, sono un periodo unico in cui si gettano le basi per una salute, una crescita e uno sviluppo ottimali per tutta la durata della vita. Diversi studi presenti in letteratura dimostrano, infatti, come questo periodo sia critico non solo per lo sviluppo di malattie croniche riguardanti l’infanzia, ma di patologie non trasmissibili (Noncommunicable diseases, NCDs) che si possono manifestare lungo tutto l’arco della vita. In particolare, i fattori esterni, comprendenti fattori materni, infantili e ambientali, possono influire in modo permanente sullo sviluppo biologico e metabolico dell'individuo e portare ad alterazioni fisiopatologiche adattive più avanti nella vita, quali obesità, diabete di tipo 2, cancro, malattie respiratorie e patologie neurodegenerative. Durante questa complessa fase della vita oltre ai fattori di rischio prenatali (p. es., indice di massa corporea pre-gravidanza elevato, eccessivo aumento di peso gestazionale, diabete gestazionale, esposizione al tabacco) e post-natali (p. es., elevato peso alla nascita del neonato, aumento accelerato del peso del neonato), ci sono anche i fattori ambientali, quali l’esposizione ad inquinanti, prodotti contenenti interferenti endocrini (Endocrine-Disrupting Chemicals, EDCs), l’utilizzo di farmaci, l’esposizione ad allergeni, lo stato socio/economico della famiglia che possono influenzare la salute del bambino. In particolare, gli EDCs hanno suscitato un interesse a causa della possibile associazione tra una precoce esposizione a queste sostanze chimiche e un aumento eccessivo dell’adiposità. Pochi studi, invece, hanno riportato come gli EDCs possono avere effetto sul microbiota intestinale e possono aumentare il rischio di disturbi metabolici come l'obesità e il diabete. Negli ultimi decenni è cresciuto sempre di più l’interesse nei confronti di questa classe di molecole che prende il nome di Endocrine-Disrupting Chemicals (EDCs), o interferenti endocrini, e dei loro effetti sulla salute umana. US Environmental Protection Agency (EPA) ha definito gli EDCs come “agenti esogeni in grado di interferire con la sintesi, la secrezione, il trasporto, il metabolismo, l'azione legante o l'eliminazione degli ormoni naturalmente presenti nel sangue, che si trovano nel corpo e che sono responsabili dell'omeostasi, della riproduzione e del processo di sviluppo”. Questo gruppo di composti chimici è molto eterogeneo: alcuni di questi composti sono riscontrabili in natura come, ad esempio, i fitoestrogeni, presenti nelle piante che hanno attività ormonali, come la genisteina e la daidzeina; alcuni funghi, erbe, legumi e frutti. Tuttavia, la maggior parte sono sostanze chimiche di sintesi riscontrabili in solventi industriali, materie plastiche, plastificanti, fungicidi, pesticidi, metalli pesanti e agenti farmaceutici. Le fonti di esposizione agli EDCs sono numerose e diverse. L'esposizione avviene bevendo acqua contaminata, respirando aria contaminata, ingerendo cibo o contattando il suolo contaminato. Gli EDCs possono trovarsi in molti prodotti di uso quotidiano, tra cui bottiglie di plastica, lattine per alimenti in metallo, detersivi, ritardanti di fiamma, alimenti, giocattoli e cosmetici e comprendono pesticidi, fungicidi, prodotti chimici industriali, plastificanti, nonilfenoli, metalli, agenti farmaceutici. Per quanto riguarda il meccanismo di azione, essi possono interferire con le funzioni endocrine, attivando o inattivando direttamente i recettori bersaglio endocrini o interrompendo la sintesi degli ormoni o il controllo locale degli ormoni da attivi a inattivi inibendo o attivando i loro enzimi metabolizzanti. Tra i vari EDCs, di particolare interesse ci sono il Bisfenolo A (BPA) e gli ftalati, ampiamente studiati per il loro ruolo di fattori “obesogenici”. La ricerca mostra che gli EDCs possono rappresentare il rischio maggiore durante lo sviluppo prenatale e postnatale precoce quando si stanno formando organi e sistemi neurali. Infatti, il feto, il lattante e il bambino possono avere una maggiore esposizione ad alcuni di essi rispetto agli adulti a causa di differenze adeguate allo sviluppo nella dieta, nel comportamento, nella fisiologia, nell'anatomia e nella tossicocinetica. Ad esempio, i neonati e i bambini possono avere una maggiore esposizione ad alcuni EDCs rispetto agli adulti perché consumano più acqua e maggiori quantità di alimenti specifici e hanno velocità di ventilazione, assorbimento intestinale, rapporti tra superficie e volume più elevati e attività mano-bocca. Inoltre, i bambini allattati al seno possono avere concentrazioni sieriche più elevate di alcuni EDC persistenti rispetto alle loro madri a causa dell'esposizione durante l'allattamento. Il latte materno è il primo alimento che gli esseri umani consumano, dalla nascita fino a un minimo raccomandato di sei mesi, e fornisce tutti i nutrienti necessari. La presenza di queste sostanze all’interno del latte umano può essere influenzata da vari fattori, quali la dieta della madre, l’abitudine al fumo, la località di residenza, l’età, il peso materno e altri. La scoperta di questa trasmissione di EDC dalla mamma al bambino deriva da alcuni studi scientifici in cui è stato effettuato un dosaggio di EDC direttamente nel latte materno, rilevando in esso la presenza di ftalati, in particolare dei composti più idrofobici, tra cui il DEHP e il disonilftalato (DINP). La rilevazione di queste molecole all’interno del latte materno ha suscitato una particolare preoccupazione circa i potenziali effetti negativi a breve, medio e lungo termine che l’esposizione precoce ad essi possa avere sulla salute infantile, come l'alterazione dell'equilibrio ormonale o dello sviluppo neurologico e l’insorgenza di obesità. La presente tesi descrive l’analisi osservazionale e trasversale che fa parte di uno degli obiettivi secondari del più ampio progetto longitudinale prospettico A.MA.MI (Alimentazione MAmma e bambino nei primi MIlle giorni). Lo studio A.MA.MI, è stato svolto presso il Laboratorio di Dietetica e Nutrizione Clinica (Responsabile Prof.ssa Hellas Cena), Dipartimento di Sanità Pubblica, Medicina Sperimentale e Forense, Università di Pavia e l’Unità di Neonatologia della Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo di Pavia ed ha valutato la correlazione tra la composizione del microbiota intestinale infantile e lo stile di vita materno/infantile e fattori ambientali, inclusi i livelli urinari materni di EDCs, dal concepimento al primo anno di vita del bambino a diversi follow-up (T0, al parto; T1, un mese dopo il parto; T2, 6 mesi dopo il parto; T3, 12 mesi dopo il parto). Partendo dall’assunzione che attraverso il latte materno vi sia una trasmissione verticale di interferenti endocrini dalla madre al bambino, nella presente analisi sono state considerate le coppie i cui neonati, a 12 mesi di età, ricevevano almeno una poppata/die (n= 20). In particolare, l’obiettivo della presente analisi osservazionale e trasversale è stato quello di analizzare l’associazione tra il pattern microbico intestinale infantile a 12 mesi dal parto e le concentrazioni urinarie materne di BPA e di alcuni ftalati, al medesimo follow-up. Tale analisi è stata applicata retrospettivamente anche ai follow-up precedenti alla nascita (T0), ad 1 mese dal parto (T1) e a 6 mesi dal parto (T2). Su 45 madri considerate al T3, sono stati analizzati 20 campioni di feci di neonati allattati al seno almeno una volta al giorno. Le abbondanze relative ottenute sono state correlate con l'esposizione materna agli EDC. Filtrando per significatività (P < 0.05), BPA correlava positivamente con il genere Bacteroides; MEP è stato positivamente associato a Bacteroides kribbie e al genere Lactococcus. MIbP correlava positivamente con il genere Ruminococcaceae-UBA1819 e Sutterella. I neonati sono stati quindi divisi nel gruppo O (livelli materni di BPA >0,96 µg/g creatinina; n=8) rispetto al gruppo B (livelli materni di BPA≤0,96 µg/g creatinina; n=12). Le coppie del genere Ruminococcus erano più alte (P < 0.05) nel gruppo B; Erysipelatoclostridium, Bifidobacterium breve erano più alti nel gruppo O. I neonati sono stati stratificati per esposizione ad alto rischio (HR, n=12) e basso rischio (LR, n=8) a MEP, MIbP, MEHHP, MEHP, MBzP, in base alla compresenza di almeno 3 su 5 EDC con una concentrazione superiore al relativo valore mediano; non sono state riscontrate differenze nella composizione del microbiota intestinale tra i gruppi. Il microbiota intestinale è stato quindi studiato retrospettivamente (T0-T2): il confronto tra gruppo O e gruppo B ha determinato una differenza significativa in termini di β-diversità. L'analisi della dimensione dell'effetto discriminante lineare è stata eseguita considerando T0-T3. L'ordine Bacteroidales; i generi Escherichia-Shigella, Saccharimonadaceae TM7x; le specie Bacteroides vulgate, Streptococcus agalactiae erano rappresentative del gruppo O; Enterobacteriaceae, Proteus, Streptococcus intermedius erano taxa rappresentativi del gruppo B. Allo stesso modo, l'ordine Bacteroidales; i generi Bifidobacterium, Disgonomonas; le specie Bacteroides coprocola, Libanicoccus batterio non coltivato, Streptococcus anginosus dominavano nel gruppo HR; i generi Atopobium, Staphylococcus, Streptococcus; le specie non coltivate di Eggerthella dominavano nel gruppo LR. Gli EDCs, inclusi BPA e ftalati, sono una classe di sostanze chimiche che possono interferire con la normale funzione del sistema endocrino, che è responsabile della regolazione di molti processi corporei come la crescita e lo sviluppo, il metabolismo e la riproduzione. Vi sono prove crescenti che l'esposizione agli EDC possa contribuire allo sviluppo dell'obesità e di altre malattie non trasmissibili (NCD), specialmente nella finestra dei "primi 1000 giorni". Un modo in cui gli effetti degli EDC possono contribuire alle malattie è alterando la composizione del microbiota intestinale. Gli studi hanno dimostrato che l'esposizione agli EDC può alterare la composizione del microbiota intestinale, portando a cambiamenti nel metabolismo energetico e aumento di peso. Considerando i primi 1000 giorni, il latte materno è il principale fattore di esposizione agli EDC per i neonati; infatti, alcune di queste molecole vengono metabolizzate e accumulate nel corpo umano e sono state rilevate nel latte materno, oltre che nel siero e nei capelli, e nella placenta. I risultati attuali hanno supportato l'esistenza di una probabilità che alcuni membri del microbiota possano essere coinvolti in processi che portano ad un aumento del rischio di futura insorgenza di malattie non trasmissibili. Il gruppo Bacteroidia e, in particolare, B. vulgatus ha riportato varie prove sulla sua potenziale relazione positiva con alti livelli di BPA e ftalati. Il concomitante aumento dell'abbondanza di Bifidobacterium e Libanicoccus nel microbiota intestinale necessita di ulteriori studi sui possibili ruoli nell'agire come biomarcatori di alti livelli di esposizione a EDC. Tuttavia, considerando l'assenza di grandi prove rispetto all'esposizione agli EDC nei primi anni di vita, varie domande sull'asse ECD-microbiota intestinale sono ancora aperte a una risposta e necessitano di ulteriori ricerche per migliorare la conoscenza dei meccanismi che possono essere coinvolti nell'insorgenza di malattie non trasmissibili in età adulta.

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