Borgo, Maria (2024) Il ruolo della profilazione molecolare nella identificazione di possibili meccanismi di resistenza ai PARP Inibitori nelle pazienti affette da carcinoma ovarico. [Tesi di dottorato]

Anteprima

Testo Borgo_Maria_36.pdf Download (2MB) | Anteprima

Abstract

Ad oggi non sono noti i meccanismi di resistenza ai parp inibitori. Vari studi hanno identificato una potenziale coesistenza di mutazioni BRCA1/BRCA2 (BRCAm), bersaglio per i PARP inibitori, e elevata instabilità dei microsatelliti (MS) (MSI-H). Tuttavia, questi studi non hanno valutato se tali mutazioni BRCA1 o BRCA2 hanno contribuito a determinare un deficit di ricombinazione omologa (HRD) o sensibilità ai PARP inibitori. L’obiettivo del nostro studio è analizzare i modelli di coesistenza o di mutua esclusività tra MSI e instabilità genomica correlata non solo a BRCA mutato, ma anche a BRCA wilde type / HRD positivo. Nel nostro studio abbiamo arruolato n=32 pazienti sottoposte ad intervento chirurgico stadiativo o citoriduttivo da gennaio 2020 a ottobre 2023 presso il Dipartimento ad attività integrata Materno-Infantile dell'Università Federico II di Napoli. Il nostro lavoro ha identificato che i campioni MSI presentano un tasso di mutazione in BRCA1/2 più elevato rispetto ai campioni caratterizzati da MSS status (88.9% [8/9] in MSI versus 73.7 % [14/19] in MSS). Nella popolazione in cui abbiamo eseguito l’analisi sia del MSI status che dell’assetto mutazionale dei geni BRCA1/2 e dell’HRD, per quanto concerne la coesistenza delle cicatrici molecolari MSI e HRD, in n=1 paziente 10.0 % [1/10] abbiamo registrato la coesistenza di MSI(H/L) status e positività al HRD score (GSS≥50). In particolare, abbiamo osservato che delle due pazienti MSI il 50.0% [1/2] presentava positività per HRD, mentre tutte le pazienti con MSS sono anche positive per HRD (100% [8/8]). Tale dato suggerisce che la coesistenza MSI status e HRD score potrebbe essere svantaggiosa per la cellula tumorale. Data l'importanza clinica della profilazione molecolare per HRD, MSI e BRCA per la definizione del trattamento farmacologico da adottare per le pazienti con cancro ovarico, è necessario eseguire lo studio su un campione di pazienti più ampio per confermare la possibilità di coesistenza in pazienti MSI anche di BRCA mutato o HRD. Qualora tale coesistenza venisse confermata, sarà utile raccogliere dati circa la risposta al trattamento farmacologico in queste pazienti in modo da definire se la coesistenza di questi due meccanismi di instabilità genomica possa rappresentare un meccanismo di resistenza ai PARP inibitori.

Downloads

Actions (login required)

Modifica documento