Stile, Antonella (2013) Impatto di nuove variabili ovariche ed endometriali sull’esito di tecniche di PMA. [Tesi di dottorato]

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Abstract

Il nostro studio ha voluto valutare la possibilità di evidenziare l’esistenza di alcuni sottogruppi di pazienti in cui, indipendentemente dalla causa di sterilità diagnosticata e dalle indicazioni alla tecnica di PMA, sussistano condizioni subcliniche in grado di condizionare l’esito delle medesime tecniche. L’attività scientifica effettuata è stata dedicata principalmente alla valutazione delle correlazioni tra tali condizioni ed il potenziale di risposta ovarica alle gonadotropine esogene e/o la recettività endometriale. L’aspetto di maggior rilievo è rappresentato dal fatto che tali condizioni non si riflettono in manifestazioni cliniche conclamate, né tantomeno sono messe in evidenza facilmente nell’ambito del “work up” diagnostico-terapeutico della coppia infertile. Tuttavia, qualora i dati emersi nell’esperienza di ricerca dovessero trovare conferma in casistiche più ampie, potremmo confrontarci con la necessità di inserire, nell’iter medesimo, test ed indagini strumentali atte a una loro identificazione precoce. Più nello specifico, la ricerca effettuata dalla dottoranda ha evidenziato come un sottogruppo di pazienti, pur avendo una normale riserva ovarica, presenti un’iposensibilità alla somministrazione di gonadotropine esogene. Sebbene non sia possibile dedurre quanto tale caratteristica abbia concorso al determinismo della sterilità nelle singole coppie o abbia inciso sulla indicazione alla tecnica, resta indiscutibile che essa abbia condizionato la risposta alla stimolazione ovarica e, di riflesso, l’esito della tecnica di PMA. In questo percorso di ricerca, per la prima volta si è cercato di affrontare in modo sistematico la problematica relativa alla patogenesi di tale fenomeno. I risultati che si sono ottenuti supportano l’ipotesi che l’hypo-response ovarica possa trovare basi patogenetiche di ordine genetico, con particolare riferimento all’associazione della condizione medesima con le due variabili alleliche prese in esame. Più specificamente, la presenza della v-LH e/o della variante allelica Ser 680 dell’FSH-R sembra giustificare circa il 58% delle “hypo-responses”. In ogni caso, i due geni (LH e FSHR) si collocano in prima linea nell’ambito dei geni “candidati”, ossia delle variabili genetiche da sottoporre, in ulteriori studi opportunamente disegnati, ad analisi di associazione con il fenotipo hypo-response. Qualora le osservazioni dello studio dovessero trovare conferma, si verrebbero a configurare i presupposti per un approccio di tipo “farmacogenomico” alla stimolazione ovarica: l’identificazione “a priori” di polimorfismi a rischio potrebbe riflettersi in un maggiore adeguamento della scelta terapeutica alle esigenze specifiche delle pazienti: l’impiego di una supplementazione con LH esogeno e/o di dosi di attacco di FSH più elevate rispetto a quelle calcolate sulla base di parametri demografici, antropometrici ed ormonali, si potrebbe riflettere in un’ottimizzazione dei tempi di stimolazione, dei dosaggi di gonadotropine e dei risultati finali, con evidenti effetti positivi in termini di rapporto costi/benefici. Sulla scorta di tali valutazioni è apparsa evidente la presenza di un 40% circa di pazienti hypo-responders con patogenesi idiopatica, anche se non è possibile escludere, allo stato, la presenza di altre variabili alleliche. In una seconda linea di ricerca abbiamo inoltre voluto valutare l’ipotesi di una correlazione tra la patologia proliferativa-infiammatoria uterina e ridotte possibilità d’ impianto embrionario. Anche in questo caso, sebbene sul versante endometriale, siamo di fronte ad una condizione che non presenta manifestazioni cliniche, che può, quindi, essere evidenziata solo con tecniche strumentali “ad hoc” e di cui non conosciamo il reale contributo nel determinismo della sterilità nelle singole coppie. Analogamente a quanto affermato per la controparte ovarica, la conferma dei nostri dati creerebbe i presupposti per consolidare l’impiego dell’isteroscopia diagnostica nel “work up” della sterilità e per il trattamento delle poliposi pre-PMA al fine di ottimizzare le probabilità di successo. In conclusione l’incidenza di un fattore infiammatorio in associazione a una patologia proliferativa apre nuove prospettive nella comprensione dell’eziologia della poliposi endometriale e della sua relazione con l’infertilità femminile. I dati ottenuti dal nostro studio hanno dimostrato che le pazienti infertili affette da poliposi endometriale presentano alterazioni molecolari rappresentate da un incremento statisticamente significativo dei livelli di INF-gamma nel tessuto endometriale e nel sangue periferico delle pazienti prese in esame. I livelli aumentati di INF-gamma potrebbero essere il risultato di uno stato infiammatorio cronico endometriale che potrebbe infine compromettere lo stato riproduttivo delle pazienti. Da una visione d’insieme delle linee di ricerca sviluppate emerge la necessità di indagare sulla presenza di eventuali comorbilità e/o cofattori che possano avere un impatto sulla condizione di sterilità e sull’esito della PMA in una cornice aderente alle necessità imposta dalla farmacogenomica e dell’analisi del rischio-beneficio.

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